AGOXOM

SERVIER

agomelatina

Antidepressivo.

Apresentações.

Embalagem contendo 14, 28 ou 56 comprimidos revestidos.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de AGOXOM^® contém: agomelatina. 25 mg
excipientes q.s.p. 1 comprimido revestido
Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio, amido, povidona, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, ácido esteárico, glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio, óxido de férrico amarelo.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
Este medicamento é destinado ao tratamento em adultos com:
- Transtorno depressivo maior (TDM);
- Transtorno de ansiedade generalizada (TAG).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Transtorno depressivo maior (TDM):
A eficácia e segurança da agomelatina no tratamento do transtorno depressivo maior foram estudadas em um programa clínico que incluiu 7.900 pacientes tratados com agomelatina. Foram realizados dez estudos controlados com placebo para investigar a eficácia em curto prazo da agomelatina na depressão maior em adultos, com dose fixa e/ou titulação do aumento da dose. No final do tratamento (6-8 semanas), foi demonstrada a eficácia significativa da agomelatina 25-50 mg em seis dos dez ensaios em curto prazo, duplo-cego, controlados com placebo. O desfecho primário foi a mudança na pontuação HAMD-17 da linha de base. A agomelatina não se diferenciou do placebo em dois, dos dez estudos contolados onde o controle ativo, paroxetina ou fluoxetina demonstrou sensibilidade para o ensaio. A agomelatina não foi comparada diretamente com a fluoxetina e paroxetina pois estes são comparadores que são adicionados a fim de assegurar a sensibilidade dos ensaios. Em dois outros ensaios, não foi possível tirar conclusões, pois, os controles ativos, paroxetina ou fluoxetina, falharam na diferenciação do placebo. No entanto, nestes estudos, não foi permitido aumentar a dose inicial de agomelatina, fluoxetina ou paroxetina, mesmo que a resposta não tenha sido adequada. A evidência da eficácia da agomelatina também foi demonstrada em pacientes com depressão grave (linha de base HAM-D ≥ 25) em todos os ensaios positivos controlados com placebo. As taxas de resposta também foram altamente significativas estatisticamente com a agomelatina em comparação com o placebo. A superioridade (2 ensaios) ou não inferioridade (4 ensaios) tem sido demonstrados em seis dos sete ensaios de eficácia em populações heterogêneas de pacientes adultos deprimidos vs ISRS/IRSN (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina ou duloxetina). O efeito antidepressivo foi avaliado com a pontuação HAMD-17 ou como desfecho primário ou secundário.
A manutenção da eficácia antidepressiva foi demonstrada num estudo clínico de prevenção de recaídas. Os pacientes que responderam a 8/10 semanas de tratamento agudo com agomelatina 25-50 mg em estudo aberto, uma vez por dia, foram randomizados ou para agomelatina 25-50 mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante mais seis meses. A agomelatina 25-50 mg, uma vez ao dia, mostrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada com placebo (p=0,0001) no parâmetro de avaliação principal, a prevenção de recaídas da depressão, medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de seguimento em duplo cego foi 22% e 47% para agomelatina e placebo, respectivamente.
Um ensaio de 8 semanas, controlado por placebo, com agomelatina de 25-50 mg por dia em pacientes deprimidos idosos (≥ 65 anos, N = 222, dos quais 151 com agomelatina) demonstrou uma diferença estatisticamente significativa de 2.67 pontos na pontuação total HAM-D, no desfecho primário. A análise da taxa dos respondedores favoreceu a agomelatina. Nenhuma melhora foi observada em pacientes muito idosos (≥ 75 anos, N = 69, dos quais 48 com agomelatina). A tolerabilidade da agomelatina em pacientes idosos foi comparável a aquela observada em jovens adultos.
Um estudo específico controlado de 3 semanas foi realizado em pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior, com melhora insuficiente com a paroxetina (um ISRS) ou venlafaxina (um IRSN). Quando o tratamento com esses antidepressivos foi trocado para a agomelatina, os sintomas de descontinuação surgiram após a interrupção do tratamento com ISRS ou IRSN, tanto após a interrupção abrupta ou após a interrupção gradual do tratamento anterior. Estes sintomas de descontinuação podem ser confundidos com uma falta de benefício precoce da agomelatina.
A porcentagem de pacientes com, pelo menos, um sintoma de descontinuação uma semana após a interrupção do tratamento com ISRS/IRSN foi inferior no grupo de ajuste longo (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 2 semanas), quando comparado ao grupo de ajuste curto (interrupção gradual do ISRS/IRSN anterior, dentro de 1 semana) e ao grupo de substituição abrupta (interrupção abrupta): 56,1%, 62,6% e 79,8%, respectivamente.
Em ensaio desenhado para avaliar os sintomas de descontinuação pela lista de verificação do "Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS)" em pacientes em remissão da depressão, a agomelatina não induziu síndrome de descontinuação, após interrupção abrupta do tratamento.
Transtorno de ansiedade generalizada (TAG):
A eficácia e a segurança da agomelatina (25 e 25-50 mg por dia) no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada foram estudados em um programa clínico que incluiu mais de 1.100 pacientes tratados com agomelatina. A agomelatina (25 e 25-50 mg por dia) demonstrou superioridade estatisticamente significativa em relação ao placebo, mensurada pela melhora na pontuação total da Escala de Ansiedade Hamilton (HAM-A) em três de três estudos randomizados, duplo cegos controlados com placebo e de curto prazo (tratamento de 12 semanas) em pacientes adultos. As taxas de resposta e remissão foram também maiores com agomelatina em comparação com o placebo.
A sensibilidade do ensaio foi demonstrada no estudo utilizando grupo controle com escitalopram. A eficácia também foi observada em pacientes com ansiedade mais grave (linha de base HAMA≥25) em todos os estudos placebo-controlados.
A superioridade da agomelatina versus o placebo em todas as funções globais foi demonstrada usando a Escala de Incapacidade Sheehan (SDS) em dois dos três estudos de curto prazo.
A eficácia da agomelatina foi comparada diretamente com escitalopram em um estudo realizado em pacientes que sofriam de transtorno de ansiedade generalizada grave (semana zero HAMA > 25), utilizando a HAMA como o desfecho primário. Neste estudo, a agomelatina demonstrou resultados de eficácia semelhantes ao escitalopram em termos de melhora no escore total de HAM-A.
A manutenção da eficácia no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada foi demonstrada em um ensaio de prevenção de recaída. Os pacientes que responderam ao tratamento agudo com agomelatina 25 mg, uma vez ao dia, durante 16 semanas em estudo aberto, com possível aumento de dose para 50 mg (uma vez ao dia) após 4 semanas, foram randomizados ou para agomelatina 25-50 mg, uma vez ao dia, ou para placebo, durante 6 meses (26 semanas). A agomelatina 25-50 mg, uma vez ao dia, demonstrou uma superioridade estatisticamente significativa quando comparada ao placebo (p=0,046) no parâmetro de avalição principal, quanto à prevenção de recaídas ansiosas, medida pelo tempo até a recaída. A incidência de recaídas durante os seis meses do período de acompanhamento duplo-cego foi 20% e 31% para agomelatina e placebo, respectivamente. Neste estudo, os sintomas de descontinuação foram avaliados pela lista de verificação de sinais e sintomas emergentes de descontinuação do "Discontinuation Emergent Signes and Symptoms (DESS)" em pacientes que completaram o estudo até a semana 42 e foram novamente randomizados com placebo ou agomelatina. A ausência de síndrome de descontinuação após a interrupção abrupta do tratamento com agomelatina foi confirmada nessa população.
A eficácia em pacientes idosos com transtorno de ansiedade generalizada (TAG) não foi avaliada em um estudo específico, os dados dos estudos realizados são muito limitados, portanto, a agomelatina não é recomendada para pacientes com TAG em pacientes maiores de 65 anos.
Propriedades gerais:
A agomelatina não altera a vigilância diurna nem a memória de voluntários saudáveis. Em pacientes deprimidos, o tratamento com agomelatina 25 mg aumentou o sono de ondas lentas sem modificação do sono REM (Rapid Eye Movement) ou da latência do REM. A agomelatina 25 mg também induziu um avanço de fase no início do sono e da frequência cardíaca mínima. A partir da primeira semana de tratamento, o aparecimento e a qualidade do sono melhoraram significativamente sem sonolência diurna, segundo avaliação dos pacientes.
Em voluntários saudáveis, a agomelatina preservou a função sexual em comparação com a paroxetina. Em ensaio específico comparativo de disfunção sexual com pacientes deprimidos em remissão, observou-se com a agomelatina uma tendência numérica (estatisticamente não significativa) para menor disfunção sexual emergente do que com a venlafaxina nos parâmetros de excitação ou orgasmo na escala Sex Effects Scale (SEXFX). A análise de um conjunto de ensaios usando a Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) demonstrou que a agomelatina não está associada à disfunção sexual.
Nos ensaios clínicos, a agomelatina demonstrou um efeito neutro na frequência cardíaca e na pressão arterial.
A agomelatina não apresenta potencial de abuso, avaliado em estudos com voluntários saudáveis utilizando uma escala analógica visual específica ou a lista de verificação 49 do Addiction Research Center Inventory (ARCI).
Referência Bibliográfica:
Kennedy, S.H et al: Agomelatine in the treatment of major depressive disorder - Potential for Clinical Effectiveness. CNS Drugs 2010, 0(0):0-0; Review Article.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação:
Classe farmacoterapêutica: antidepressivos
A agomelatina é um agonista melatoninérgico (receptores MT1 e MT2) e antagonista 5-HT2C. Estudos de ligação (binding studies) realizados indicaram que a agomelatina não possui nenhum efeito sobre a recaptação das monoaminas e nenhuma afinidade pelos receptores a e b adrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos e benzodiazepínicos.
A agomelatina resincroniza o ritmo circadiano em modelos animais com ritmo circadiano alterado.
A agomelatina aumenta a liberação da dopamina e da noradrenalina, especificamente no córtex frontal e não tem influência nos níveis extracelulares de serotonina.
Propriedades farmacodinâmicas:
A agomelatina demonstrou um efeito antidepressivo em modelos de depressão animal (teste de desamparo aprendido, teste de desespero, estresse leve crônico) bem como em modelos com dessincronização do ritmo circadiano e em modelos relacionados ao estresse e a ansiedade.
Em humanos, a agomelatina tem propriedades positivas de avanço de fase; induz o avanço da fase do sono, o declínio da temperatura corporal e o início da melatonina.
Propriedades farmacocinéticas:
Absorção e biodisponibilidade
A agomelatina é rápida e bem absorvida (≥ 80%) após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é baixa ( < 5% com a dose terapêutica oral) e a variabilidade interindividual é considerável. A biodisponibilidade é mais elevada nas mulheres do que nos homens. A biodisponibilidade aumenta com a tomada de contraceptivos orais e é reduzida pelo fumo. O pico de concentração plasmática é alcançado em 1 a 2 horas após a administração da agomelatina.
No intervalo das doses terapêuticas, a exposição sistêmica a agomelatina aumenta proporcionalmente com a dose. Em doses mais elevadas, ocorre saturação do efeito de primeira passagem.
A alimentação (refeição normal ou rica em gorduras) não modifica a biodisponibilidade ou a taxa de absorção. A variabilidade interindividual aumenta com a ingestão de alimentos ricos em gordura.
Distribuição
O volume de distribuição no estado de equilíbrio é em torno de 35 L e a ligação da agomelatina às proteínas plasmáticas é de 95%, independentemente da concentração e não é modificada com a idade ou com insuficiência renal, mas a fração livre duplica em pacientes com insuficiência hepática.
Biotransformação
Após administração oral, a agomelatina é rapidamente metabolizada principalmente por via hepática CYP1A2; as isoenzimas CYP2C9 e CYP2C19 também estão envolvidas, mas com baixa contribuição.
Os principais metabólitos, agomelatina hidroxilada e desmetilada, não são ativos sendo rapidamente conjugados e eliminados pela urina.
Eliminação
A eliminação da agomelatina é rápida. A meia-vida plasmática é entre 1 e 2 horas. O clearance total é elevado (cerca de 1100 mL/min) e essencialmente metabólico.
A excreção é principalmente urinária (80%) sob a forma de metabólitos. A excreção urinária de compostos inalterados é desprezível.
A cinética não é modificada após administração repetida.
Disfunção renal
Não foi observada nenhuma modificação relevante dos parâmetros farmacocinéticos em pacientes com disfunção renal grave (n=8 pacientes, dose única de 25mg), mas deve-se ter precaução com pacientes com disfunção renal moderada ou grave, pois a disponibilidade de dados clínicos nesses pacientes é limitada (ver item 8).
Uso na insuficiência hepática
Em um estudo específico envolvendo pacientes cirróticos com insuficiência hepática crônica leve (Child-Pugh tipo A) ou moderada (Child-Pugh tipo B), a exposição à agomelatina 25mg foi substancialmente aumentada (70 vezes e 140 vezes, respectivamente) em comparação com voluntários sem insuficiência hepática, com as mesmas variáveis (idade, peso e hábito de fumar) (ver ítens 4, 5 e 8).
Idosos
Em um estudo farmacocinético em pacientes idosos (≥65 anos), foi mostrado que na dose de 25 mg, a média AUC e a média Cmax foram cerca de 4 vezes e 13 vezes mais altos para pacientes com idade ≥75 anos comparado a pacientes com idade < 75 anos. O número total de pacientes recebendo 50 mg foi muito baixo para chegar a qualquer conclusão. Nenhuma dose de adaptação é requerida em pacientes idosos.
Grupos étnicos
Não existem dados sobre a influência da raça na farmacocinética da agomelatina.
Dados de segurança pré-clínica
Foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após administração única ou repetida de doses elevadas.
Em roedores, uma maior indução do CYP2B e uma indução moderada do CYP1A e do CYP3A foram observadas a partir de 125 mg/kg/dia, enquanto em macacos houve uma leve indução para o CYP2B e CYP3A com 375 mg/kg/dia. Nenhum efeito hepatotóxico foi observado em roedores e macacos durante os estudos de toxicidade de dose repetida.
A agomelatina atravessa a barreira placentária e passa para o feto de ratas grávidas.
Os estudos de reprodução no rato e no coelho não demonstraram nenhum efeito da agomelatina sobre a fertilidade, sobre o desenvolvimento embriofetal e sobre o desenvolvimento pré e pós-natal.
Uma bateria de ensaios padrão de genotoxicidade in vitro e in vivo concluiu que a agomelatina não possui potencial mutagênico ou clastogênico.
Em estudos de carcinogenicidade, a agomelatina induziu um aumento da incidência de tumores hepáticos no rato e no camundongo, com uma dose pelo menos 110 vezes maior que a dose terapêutica. Os tumores hepáticos estão muito provavelmente relacionados com indução enzimática específica dos roedores. A frequência de fribroadenomas mamários benignos observados em ratos foi maior em exposições elevadas (60 vezes a exposição à dose terapêutica), mas permaneceu no intervalo dos controles.
Estudos farmacológicos de segurança mostraram que não existe efeito da agomelatina sobre a corrente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ou no potencial de ação das células de Purkinje do cão. A agomelatina não demonstrou propriedades pró-convulsivantes em doses até 128 mg/kg em camundongos e ratos.
Nenhum efeito da agomelatina nas performances comportamentais, funções reprodutivas e visuais de animais juvenis foi observado. Houve uma ligeira diminuição da dose não dependente no peso corporal relacionado às propriedades farmacocinéticas e alguns efeitos menores no trato reprodutivo masculino, sem qualquer prejuízo em performances reprodutivas.

4. CONTRAINDICAÇÕES
- Hipersensibilidade conhecida a agomelatina ou a um dos excipientes.
- Insuficiência hepática (isto é, cirrose ou doença hepática ativa) ou transaminases superiores a 3 vezes o limite superior do intervalo normal (ver ítens 5 e 8).
- Uso concomitante de inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacino) (ver item 6).
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Monitorização da função hepática
Casos de lesão hepática, incluindo insuficiência hepática (alguns casos foram excepcionalmente relatados com desfecho fatal ou transplante de fígado em pacientes com fatores de risco hepáticos), aumento das enzimas hepáticas excedendo 10 vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados após a comercialização, em doentes tratados com agomelatina (ver item 9). A maioria destes casos ocorreram durante os primeiros meses de tratamento. O padrão do dano hepático é predominantemente hepatocelular com aumento das transaminases séricas que normalmente voltam aos valores normais na interrupção da agomelatina.
Deve-se ter cuidado antes de começar o tratamento e uma vigilância acirrada deve ser realizada durante todo período do tratamento em todos os pacientes, principalmente se os fatores de risco para lesão hepática ou medicamentos concomitantes associados ao risco para lesão hepática estão presentes.
Antes de começar o tratamento
O tratamento com AGOXOM^® (agomelatina) apenas deve ser prescrito após cuidadosa consideração dos benefícios e riscos em pacientes com fatores de risco para lesão hepática, por exemplo, obesidade/excesso de peso/esteatose hepática não alcoólica, diabetes, desordem no uso do álcool e/ou consumo substancial de álcool e pacientes em utilização concomitante de medicamentos associados ao risco de lesão hepática.
Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes e o tratamento não deve ser iniciado em pacientes com valores basais de ALAT e/ou ASAT > 3vezes o limite superior do normal (ver item 4).
Deve-se ter cuidado quando AGOXOM^® (agomelatina) for administrado em pacientes com níveis elevados de transaminases no pré- tratamento ( > limite superior dos intervalos normais e £ a 3 vezes o limite superior do intervalo normal).
Frequência dos testes de função hepática
- Antes de iniciar o tratamento
- E em seguida:
- após cerca de três semanas,
- após seis semanas (fim da fase aguda),
- após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção),
- e posteriormente, quando clinicamente indicado.
- Quando houver o aumento da dose, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do tratamento.
Qualquer paciente que apresente o aumento das transaminases séricas deve repetir os testes da sua função hepática dentro de 48 horas.
Durante o período de tratamento
O tratamento com AGOXOM^® (agomelatina) deve ser descontinuado imediatamente se:
- o paciente desenvolver sinais ou sintomas de lesão hepática potencial (tais como urina escura, fezes de cor clara, pele/olhos amarelados, dor no quadrante superior direito do abdomen, fadiga súbita inexplicável e persistente),
- o aumento das transaminases séricas exceder em 3 vezes o limite superior do intervalo normal.
Após a descontinuação da terapia com AGOXOM^® (agomelatina), testes de função hepática devem ser repetidos até as transaminases séricas voltarem ao normal.
Utilização em crianças e adolescentes
AGOXOM^® (agomelatina) não é recomendado em pacientes com idade inferior a 18 anos, uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas neste grupo etário. Nos ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com outros antidepressivos, observou-se uma maior incidência de comportamentos suicidas (tentativa de suicídio e pensamentos suicidas) e de hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e raiva) do que nos que receberam placebo (ver item 8).
Idosos
Nenhum efeito da agomelatina foi documentado em pacientes com transtorno depressivo maior com idade ≥ 75 anos ou em pacientes idosos que sofrem de transtorno de ansiedade generalizada com idade ≥ 65 anos. Portanto, agomelatina não deve ser utilizada por esses pacientes (ver ítens 3 e 8).
Uso em idosos com demência
AGOXOM^® (agomelatina) não deve ser usado para o tratamento do transtorno depressivo maior em pacientes idosos com demência, uma vez que sua eficácia e segurança não foram estabelecidas nestes pacientes.
Transtorno Bipolar/ mania /hipomania
AGOXOM^® (agomelatina) deve ser utilizado com cautela em pacientes com histórico de transtorno bipolar, mania ou hipomania e deve ser descontinuado se o paciente desenvolver sintomas maníacos (ver item 9).
Suicídio/pensamentos suicidas
A depressão está associada ao aumento do risco de pensamentos suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Este risco permanece até que ocorra uma remissão significativa. Esta melhora pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento e os pacientes deverão ser monitorados com cuidado, durante o tratamento inicial, até que esta melhora ocorra. A experiência clínica geral com todas as terapias antidepressivas mostra que o risco de suicídio pode aumentar nos estágios iniciais de recuperação.
O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) para o qual AGOXOM^® (agomelatina) é indicado pode estar associado a um risco aumentado de eventos relacionados ao suicídio. As mesmas precauções observadas ao tratar pacientes deprimidos devem, portanto, serem observadas ao tratar pacientes com transtorno de ansiedade generalizada.
Os pacientes com histórico de comportamento suicida ou que apresentem um grau significativo de pensamentos suicidas, antes do início do tratamento, apresentam um maior risco de pensamentos suicidas ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos com medicamentos antidepressivos, controlados com placebo, em pacientes adultos com doenças psiquiátricas, demonstrou um aumento do risco de comportamentos suicidas em pacientes com menos de 25 anos que estavam utilizando antidepressivos, comparativamente aos pacientes que usavam placebo.
A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada por uma supervisão rigorosa, em particular nos pacientes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os pacientes (e toda a equipe de assistência à saúde) devem ser alertados para a necessidade de monitoramento relativo a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos ou comportamentos suicidas e procurar assistência médica imediatamente, caso estes sintomas ocorram.
Associação com inibidores do CYP1A2
A prescrição de AGOXOM^® (agomelatina) com inibidores moderados do CYP1A2 (por exemplo, propranolol, enoxacina) deve ser feita com precaução, pois pode resultar num aumento da exposição à agomelatina (ver ítens 4 e 6).
Intolerância à lactose
Os comprimidos de AGOXOM^® (agomelatina) contêm lactose. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou síndrome de má absorção da glicose e galactose não devem utilizar este medicamento.
Atenção: Este medicamento contém lactose e não deve ser usado por pessoas com síndrome de má-absorção de glicose-galactose.
Nível de sódio
AGOXOM^® (agomelatina) contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, isto é, essencialmente livre de sódio.
Gravidez
Existe uma quantidade limitada ou não há dados (menos de 300 resultados de gravidez) do uso de agomelatina em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicaram direta ou indiretamente, efeitos prejudiciais com relação à gravidez, desenvolvimento embrionário e fetal, desenvolvimento do parto e pós-natal. Como medida de precaução, é preferível evitar o uso do AGOXOM^® (agomelatina) durante a gravidez.
Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não se sabe se a agomelatina/metabólitos são excretados no leite materno. Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm mostrado a excreção da agomelatina/metabólitos no leite (ver item 3). Um risco para recém-nascidos/bebês não pode ser excluído. Uma decisão deve ser tomada sobre a descontinuação da amamentação ou descontinuação/abstenção da terapia com AGOXOM^® (agomelatina), levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano: O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do médico ou cirurgião-dentista.
Fertilidade
Estudos de reprodução em ratos e coelhos não mostraram efeitos da agomelatina na fertilidade (ver item 3).
Condução de veículos e utilização de máquinas
A agomelatina tem pouca influência na capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas. No entanto, considerando que tontura e sonolência são reações adversas comuns ao início do tratamento ou após o aumento da dose, os pacientes devem ser alertados com relação a sua capacidade para conduzir veículos ou utilizar máquinas.
O paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas durante o tratamento se estiver sentindo alguma das reações destacadas acima, pois a habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.
O uso deste medicamento pode causar tontura, desmaios ou perda da consciência, expondo o paciente a quedas ou acidentes.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações potenciais que modificam o efeito da agomelatina
A agomelatina é metabolizada pelo citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e pelo CYP2C9/19 (10%). Outros medicamentos que interagem com estas isoenzimas podem diminuir ou aumentar a biodisponibilidade da agomelatina.
A fluvoxamina, um inibidor potente da CYP1A2 e um inibidor moderado do CYP2C9, inibe fortemente o metabolismo da agomelatina, resultando em aumento de 60 vezes (intervalo 12-412) a exposição à agomelatina. Consequentemente, a coadministração de AGOXOM^® (agomelatina) com inibidores potentes do CYP1A2 (por exemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina) é contraindicada.
A associação da agomelatina com estrogênios (inibidores moderados do CYP1A2) resulta em aumento múltiplo da exposição à agomelatina. Embora não tenha havido nenhum sinal específico de segurança em 800 doentes tratados em associação com estrogênios, deve-se ter cuidado na prescrição da agomelatina com outros inibidores moderados do CYP1A2 (por exemplo, propranolol, enoxacina) até que maiores dados sejam obtidos (veja item 5).
A rifampicina, um indutor dos três citocromos envolvidos no metabolismo da agomelatina, pode diminuir a biodisponibilidade da agomelatina.
Fumar induz o CYP1A2 e foi demonstrado que diminui a biodisponibilidade da agomelatina, especialmente nos fumadores compulsivos (≥ 15 cigarros/dia) (ver item 3).
Potencial da agomelatina para modificar o efeito de outros medicamentos
In vivo, a agomelatina não possui efeito indutor sobre as isoenzimas CYP450 e nem efeito inibidor sobre as isoenzimas CYP1A2. In vitro, a agomelatina não possui efeito inibidor sobre a isoenzima CYP450. Desta forma, a agomelatina não modifica a exposição aos medicamentos metabolizados pelo CYP450.
Outros medicamentos
Nos estudos clínicos de Fase I não foi evidenciada qualquer interação farmacocinética ou farmacodinâmica com medicamentos que possam ser prescritos concomitantemente com AGOXOM^® (agomelatina) na população alvo: benzodiazepínicos, lítio, paroxetina, fluconazol e teofilina.
Álcool
A combinação de álcool e AGOXOM^® (agomelatina) não é recomendada.
Terapia eletroconvulsiva (TEC)
Não existem relatos sobre o uso concomitante da agomelatina com TEC. Estudos em animais demonstraram que a agomelatina não possui propriedades pró-convulsivas (ver item 3). Desta forma, as consequências clínicas do tratamento concomitante da TEC com o AGOXOM^® (agomelatina) são consideradas como improváveis.
População pediátrica
Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
AGOXOM^® (agomelatina) deve ser guardado na sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15° e 30° C). Protegido da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas:
AGOXOM^® (agomelatina) se apresenta sob a forma de comprimidos revestidos oblongos, amarelo-alaranjados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
A dose diária recomendada de AGOXOM^® (agomelatina) para o tratamento da TDM e/ou TAG é de um comprimido de 25 mg que deve ser tomado ao deitar. Se não houver melhora dos sintomas, a posologia poderá ser aumentada para 50mg ao dia, ou seja, a tomada de dois comprimidos de 25mg de uma só vez ao deitar:
- 2 semanas após o início do tratamento do transtorno depressivo maior (TDM);
- 4 semanas após o início do tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
A decisão do aumento da dose deve ser equilibrada com um risco maior de elevação das transaminases. Qualquer aumento da dose para 50 mg deve ser feito com base no risco/benefício individual de cada paciente e respeitando estritamente o monitoramento dos testes de função hepática.
Devem ser realizados testes de função hepática em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento. O tratamento não deve ser iniciado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal (ver ítens 4 e 5).
Durante o tratamento, as transaminases devem ser monitoradas periodicamente após cerca de três e seis semanas (fim da fase aguda), após doze e vinte e quatro semanas (fim da fase de manutenção) e, posteriormente, quando for clinicamente indicado (ver item 5). O tratamento deve ser descontinuado se as transaminases excederem em 3x o limite superior normal (ver item 4 e 5).
Quando a dose for aumentada, os testes de função hepática devem ser realizados novamente, com a mesma frequência com que são feitos no início do tratamento.
Duração do tratamento
Os pacientes devem ser tratados por um período mínimo de seis meses para assegurar que fiquem assintomáticos.
Alternando a terapia de antidepressivos ISRS/IRSN para agomelatina
Os pacientes podem apresentar sintomas de descontinuação após a interrupção de um antidepressivo ISRS/IRSN.
A bula do atual ISRS/IRSN deve ser consultada sobre a forma de retirar o tratamento para evitar que isso aconteça. A agomelatina pode ser iniciada imediatamente, enquanto a dosagem de um ISRS/IRSN é ajustada (ver item 3).
Descontinuação do tratamento
Nenhuma redução de posologia é necessária para descontinuação do tratamento.
Pacientes Idosos
A eficácia e segurança da agomelatina (25 -50 mg por dia) foram estabelecidas em pacientes idosos deprimidos ( < 75 anos). Nenhum ajuste de dose é requerido em relação a idade (ver item 3). Nenhum efeito foi documentado em pacientes depressivos com idade ≥ 75 anos ou em pacientes idosos que sofrem de transtorno de ansiedade generalizada. Portanto, a agomelatina não deve ser utilizada por estes pacientes
Insuficiência renal
Não foram observadas alterações relevantes nos parâmetros farmacocinéticos da agomelatina em pacientes com insuficiência renal grave. Contudo, os dados clínicos disponíveis do uso de AGOXOM^® (agomelatina) em pacientes com transtorno depressivo maior com insuficiência renal moderada ou grave são limitados. Portanto, recomenda-se que a prescrição de AGOXOM^® (agomelatina) nestes pacientes seja feita com precaução.
Insuficiência hepática
AGOXOM^® (agomelatina) está contraindicado em pacientes com insuficiência hepática (ver ítens 3, 4 e 5).
População pediátrica
A segurança e eficácia da agomelatina em crianças de 2 anos em diante não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis (ver item 5). Não existe utilização relevante da agomelatina em crianças desde o nascimento até dois anos de idade
Para uso oral. Os comprimidos revestidos de AGOXOM^® (agomelatina) podem ser tomados no momento da refeição ou não.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas foram geralmente leves ou moderadas e ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento. As reações adversas mais comuns foram cefaleia, náuseas e tontura. Estas reações adversas foram normalmente transitórias e, em geral, não levaram a interrupção do tratamento.
Lista tabulada de reações adversas
A tabela abaixo apresenta as reações adversas observadas a partir de ensaios clínicos e notificações espontâneas pós-comercialização.
As reações adversas estão listadas abaixo usando a seguinte convenção: Muito comuns ( > 1/10); comuns ( > 1/100 e ≤1/10); incomum ( > 1/1.000 e ≤1/100); raros ( > 1/10.000 e ≤1/1.000); muito raros (≤1/10.000), desconhecida (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis). As frequências não foram corrigidas para o placebo.

Atenção: esse produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.
Isso permite o monitoramento continuado da relação risco/benefício do medicamento.

10. SUPERDOSE
Sintomas
A experiência na superdose com a agomelatina é limitada. Os sinais e sintomas de superdose incluíram epigastralgias, sonolência, fadiga, agitação, ansiedade, tensão, tontura, cianose ou mal-estar. Uma pessoa que ingeriu até 2450 mg de agomelatina, se recuperou espontaneamente sem anormalidades cardiovasculares ou biológicas.
Tratamento
Não se conhece nenhum antídoto específico para a agomelatina. O tratamento da superdose consiste no tratamento dos sintomas clínicos e um monitoramento de rotina. Um acompanhamento médico em local especializado é recomendável.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

Registro M.S. 1.1278.0082
VENDA SOB PRESCRIÇÃO COM RETENÇÃO DA RECEITA.
Esta bula foi aprovada em 20/04/2020.