AFINITOR^TM

NOVARTIS

everolimo

Antineoplásico.

Apresentações.

Comprimidos
Embalagens com 30 comprimidos de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS

Composição.

Cada comprimido de Afinitor^TM 2,5 mg, 5 mg e 10 mg contém respectivamente 2,5 mg, 5 mg e 10 mg de everolimo.
Excipientes: lactose anidra, crospovidona, hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio e butilidroxitolueno.

Indicações.

Afinitor^TM é indicado para o tratamento de:
- Tumores neuroendócrinos avançados (NET) localizados no estômago e intestino, pulmão ou pâncreas.
- Câncer avançado do(s) rim(ns) (Carcinoma avançado de Células Renais (CCR)) cuja doença tenha progredido durante ou após o tratamento com VEGFR - TKI, quimioterápicos ou imunoterápicos.
- Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA, um tumor cerebral específico) associado à esclerose tuberosa (TS).

Resultados de eficácia.

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática
O RADIANT-3 (Estudo CRAD001C2324), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Afinitor^TM mais o "melhor tratamento de suporte" (BSC) versus placebo mais o BSC em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNETs) avançados, demonstrou um benefício clínico estatisticamente significativo do Afinitor^TM em relação ao placebo por um prolongamento de 2,4 vezes na sobrevida livre de progressão (SLP) mediana (11,04 meses versus 4,6 meses), resultando em uma redução de risco de 65% na SLP (RR de 0,35; IC de 95%: 0,27, 0,45; p < 0,0001)(veja a Tabela 1 e a Figura 1)¹.
O RADIANT-3 incluiu pacientes com pNET avançado cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores. Os pacientes foram estratificados por quimioterapia citotóxica anterior (sim/não) e por capacidade funcional de acordo com a OMS (0 vs. 1e 2). O tratamento com análogos da somatostatina foi permitido como parte do BSC.
O desfecho primário para o estudo foi a SLP avaliada pelos RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão1.0). Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: pacientes randomizados para o placebo puderam, então, receber o Afinitor^TM aberto.
Os desfechos secundários incluem a segurança, a taxa de resposta objetiva (TRO) (resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP)), a duração da resposta e a sobrevida geral (SG).
No total, 410 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Afinitor^TM (n = 207) ou placebo (n = 203). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana de 58 anos, 55% homens, 78,5% caucasianos).



As taxas de SLP de dezoito meses foram de 34,2% para a terapia com Afinitor^TM em comparação a 8,9% para o placebo.
A taxa de resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador foi de 4,8% para o braço de everolimo em comparação com 2,0% para o braço de placebo. A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 64,4% dos pacientes no braço de everolimo apresentaram regressão tumoral em comparação com 20,6% no braço de placebo (Figura 2)¹².



Os resultados da sobrevida geral ainda não estão inteiramente desenvolvidos e nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG foi observada (RR = 0,99 (IC de 95% de 0,68 a 1,43) em uma análise atualizada). O cruzamento de ≥ 72% dos pacientes do placebo para o Afinitor^TM aberto após a progressão da doença provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG.
O RADIANT-2 (Estudo CRAD001C2325), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego e multicêntrico de Afinitor^TM mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) versus placebo mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, mostrou evidências de benefício clínico do Afinitor^TM em relação ao placebo por um prolongamento de 5,1 meses na SLP mediana (16,43 meses versus 11,33 meses; RR de 0,77; IC de 95%: 0,59 a 1,00; p = 0,026 unilateral), resultando em uma redução de risco de 23% na SLP primária (veja a Tabela 2 e a Figura 3). Embora a significância estatística não tenha sido alcançada para a análise primária (o limite para significância estatística foi de p = 0,0246), as análises que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. O RADIANT-2 incluiu pacientes com tumores neuroendócrinos (tumor carcinoide) avançados, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, cuja doença havia progredido dentro dos 12 meses anteriores e que apresentavam histórico de sintomas secretores. 80,1% dos pacientes no grupo de Afinitor^TM receberam uma terapia com análogo da somatostatina antes da entrada no estudo em comparação a 77,9% no grupo de placebo².
O desfecho primário é a SLP avaliada pelo RECIST. Após a progressão radiológica documentada, os pacientes puderam ter a quebra do código cego pelo investigador: aqueles randomizados para o placebo puderam, então, receber o Afinitor^TM aberto.
Os desfechos secundários incluem a segurança, resposta objetiva, a duração da resposta e a sobrevida geral.
No total, 429 pacientes foram randomizados, a 1:1, para receber 10 mg/dia de Afinitor^TM (n = 216) ou placebo (n = 213), além de 30 mg de octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®, administrado intramuscularmente) a cada 28 dias. Desequilíbrios notáveis foram evidentes para diversos fatores prognósticos importantes de baseline, principalmente a favor do grupo de placebo.

As análises adicionais para a revisão radiológica independente, que realizaram um ajuste em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nos dois braços de tratamento, mostraram um efeito do tratamento a favor do everolimo. Os resultados de uma análise multivariada ajustada adicional, que realizou uma correção em relação aos desequilíbrios entre os braços de tratamento, produziram uma RR de 0,73 (IC de 95% de 0,56 a 0,97). Um modelo de Cox com Probabilidade Inversa dos Pesos de Censura (IPCW) foi usado para abordar e realizar uma correção em relação à censura informativa e aos desequilíbrios nas características de baseline entre os dois braços do estudo. A RR estimada (IC de 95%) a partir da análise de IPCW foi de 0,60 (0,44 a 0,84), a favor do Afinitor^™.

As taxas de SLP aos dezoito meses foram de 47,2% para a terapia com everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação a 37,4% para placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®).
A taxa de resposta objetiva de acordo com a avaliação central adjudicada foi de 2,3% para o braço de everolimo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) em comparação com 1,9% para o braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®). A redução tumoral também foi evidente segundo o gráfico em cascata correspondente. Os resultados indicam que 75,0% dos pacientes no braço de everolimo octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®) apresentaram regressão tumoral em comparação com 44,8% no braço de placebo mais octreotida de depósito (Sandostatin LAR^®)¹².



Os resultados da sobrevida global ainda não estão inteiramente desenvolvidos e nenhuma diferença estatisticamente significativa na SG foi observada (RR para a análise ajustada pré-especificada = 1,05 (IC de 95% de 0,79 a 1,39))^13,14. O cruzamento de 58,2% (124/213) dos pacientes do placebo para o Afinitor^TM aberto após a progressão da doença provavelmente confundiu a detecção de qualquer diferença relacionada ao tratamento na SG.
Carcinoma avançado de células renais
O RECORD-1 (Estudo CRAD001C2240), um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, internacional de fase III, foi conduzido comparando Afinitor^TM 10 mg/dia e placebo, ambos em conjunto com o melhor tratamento de suporte em pacientes com carcinoma metastático de células renais cuja doença evoluiu apesar do tratamento prévio de terapia (sunitinibe, sorafenibe ou ambos sunitinibe e sorafenibe) com VEGFR-TKI (inibidor da quinase de tirosina do receptor do fator de crescimento endotelial vascular). A terapia prévia com bevacizumabe e alfainterferona também foi permitida. Os pacientes foram estratificados de acordo com critérios prognósticos do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (grupos de risco favorável vs intermediário vs desfavorável) e terapia prévia anticâncer (1 vs 2 VEGFR-TKIs anteriores) ^3,4.
A sobrevida livre de progressão, documentada usando RECIST (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos) e avaliada por meio de uma análise central cega e independente, foi o objetivo primário. Os objetivos secundários incluíam segurança, taxa de resposta objetiva tumoral, sobrevida global, sintomas relacionados à doença e qualidade de vida. Após a progressão radiológica documentada, o investigador podia revelar o caráter cego aos pacientes: aqueles randomizados para placebo puderam receber 10 mg/dia de Afinitor^TM em regime aberto. O Comitê Independente de Monitoramento de Dados recomendou o término deste estudo no momento da segunda análise interina assim que o objetivo primário foi alcançado³.
No total, 416 pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber Afinitor^TM (n = 277) ou placebo (n = 139). Os dados demográficos foram bem equilibrados (idade mediana agrupada de 61 anos [variação entre 27 a 85], 77% eram homens, 88% caucasianos e 74 % receberam pelo menos uma terapia prévia com VEGFR-TKI^3,5,6. Os resultados da análise interina mostraram que o Afinitor^TM foi superior ao placebo para o objetivo primário de sobrevida livre de progressão, com uma redução estatisticamente significativa de 67% no risco de progressão ou morte (vide Tabela 3 e Figura 5)^3,5,6.



A taxa de sobrevida livre de progressão aos seis meses foi de 36 % para a terapia com Afinitor^TM comparado com 9 % para placebo^5,6. Respostas tumorais objetivas confirmadas foram observadas em 5 pacientes (2%) que receberam Afinitor^TM enquanto nenhuma foi observada em pacientes que receberam placebo. Portanto, a vantagem da sobrevida livre de progressão reflete principalmente a população com estabilização da doença (correspondente a 67% do grupo de tratamento com Afinitor^TM)⁵.
Não foi observada nenhuma diferença estatisticamente significativa relacionada ao tratamento na sobrevida global, apesar de ter havido uma tendência a favor do Afinitor^TM (HR 0,82; 95% lC: 0,57 a 1,17; p = 0,137). O cruzamento com Afinitor^TM em regime aberto após a progressão da doença para pacientes alocados para placebo confundiu a detecção de diferenças relacionadas ao tratamento na sobrevida global^5,6. Uma melhora na qualidade de vida, medida através dos sintomas relacionados à doença, foi demonstrada nos pacientes que receberam Afinitor^TM (HR 0,75; 95% IC: 0,53 a 1,06; p=0,053)^5,6.
Esclerose Tuberosa com SEGA
Estudo de fase III em pacientes com TSC que possuem SEGA
O EXIST-1 (Estudo CRAD001M2301), um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, multicêntrico de Afinitor versus placebo, foi conduzido em pacientes com TSC e SEGA, independentemente da idade. Os pacientes foram randomizados a uma razão de 2:1 para receber Afinitor ou placebo correspondente. Era exigida a presença de ao menos uma lesão de SEGA ≥ 1,0 cm, no maior diâmetro, definido por ressonâcia magnética (com base na avaliação radiológica local) para a inclusão. Além disso, era necessária evidência radiológica em série de crescimento do SEGA, presença de uma nova lesão de SEGA ≥ 1 cm, no maior diâmetro, ou hidrocefalia nova ou agravada para a inclusão^9,10,11,15_.
O desfecho de eficácia primário foi uma taxa de resposta do SEGA baseada em uma análise radiológica central independente. A análise era estratificada pelo uso de medicamentos antiepiléticos indutores de enzimas (EIAEDs) na randomização (sim / não)^9,10,11,15.
Os principais desfechos secundários, em ordem hierárquica de teste incluíram alteração absoluta na frequência do número total de eventos de crise epiléptica por meio de um EEG de 24 horas, desde a baseline até a Semana 24, tempo até a progressão do SEGA e taxa de resposta de lesões cutâneas^9,10,11,15.
No total, 117 pacientes foram randomizados, sendo 78 para Afinitor e 39 para placebo. Os dois braços de tratamento estavam, bem balanceados em relação as características demográficas e da doença de baseline e o histórico de terapias anteriores anti- SEGA. A idade mediana foi de 9,5 anos de idade (variação: 0,8 a 26,6; 69,2% estavam entre 3 e < 18 anos de idade no momento da inclusão; 17,1% estava com < 3 anos de idade no momento da inclusão), 57,3% eram do sexo masculino e 93,2% eram caucasianos. Dos pacientes incluídos, 79,5% apresentavam SEGAs bilaterais, 42,7% apresentavam ≥ 2 lesões de SEGA, 25,6% apresentavam crescimento inferior, 9,4% apresentavam evidência de invasão profunda no parênquima, 6,8% apresentavam evidência radiológica de hidrocefalia e 6,8% haviam sido submetidos a cirurgia anterior relacionada à SEGA; 94,0% apresentavam lesões cutâneas na baseline e 37,6% apresentavam angiomiolipomas renais (ao menos um angiomiolipoma ≥ 1 cm no maior diâmetro). A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 9,6 meses (variação: 5,5 a 18,1) para os pacientes que receberam Afinitor e 8,3 meses (variação: 3,2 a 18,3) para aqueles que receberam placebo^9,10,11,15.
Os resultados demonstram que Afinitor foi superior ao placebo com relação ao desfecho primário de melhor resposta geral do SEGA (p < 0,0001). As taxas de resposta foram 34,6% (IC de 95%: 24,2, 46,2) para o braço de Afinitor comparado a 0% (IC de 95%: 0,0, 9,0) para o braço de placebo (Tabela 4). Além disso, todos os 8 pacientes do braço de Afinitor que apresentaram evidência radiológica de hidrocefalia na baseline apresentaram redução no volume ventricular e nenhuma paciente necessitou de intervenção cirúrgica durante o decorrer deste estudo^9,10,11,15.

Foram observados efeitos consistentes com o tratamento em todos os subgrupos avaliados (ou seja, uso de EIAED versus sem o uso de EIAED, sexo e idade) (Tabela 5, Figura 6) ^9,10,11,15.



Nas primeiras 12 semanas de tratamento com Afinitor, a redução do SEGA foi evidente: 73,0% dos pacientes apresentaram reduções de ≥ 30% e 29,7% apresentaram reduções de ≥ 50% na ocasião da primeira avaliação radiológica (Semana 12). Nos períodos subsequentes, reduções consistentes foram evidentes; na Semana 24, 78,4% dos pacientes apresentaram reduções ≥ 30% e 41,9% apresentaram reduções ≥ 50%^9,10,11.
A análise do primeiro desfecho secundário principal, alteração da frequência de crises epilépticas, foi inconclusiva.
O tempo mediano até a progressão do SEGA com base na análise radiológica central não foi alcançado em nenhum braço de tratamento. Foram somente observadas progressões no braço de placebo (15,4%; p=0,0002) (Figura 7). As taxas estimadas livres de progressão no sexto mês foram de 100% para o braço de Afinitor e 85,7% para o braço de placebo^9,10,11,15.

Afinitor demonstrou melhora clinicamente significativa na resposta de lesões cutâneas (p=0,0004), com taxas de resposta de 41,7% (IC de 95%: 30,2, 53,9) para o braço de Afinitor e 10,5% (IC de 95%: 2,9, 24,8) para o braço de placebo (Tabela 6)^9,10,11,15.

Estudos fase II em pacientes com TSC e SEGA
Um estudo prospectivo, aberto, de fase II foi conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de Afinitor^TM em pacientes com SEGA. Evidências radiológicas seriadas do crescimento do SEGA foram exigidas para inclusão^{7, 8}.
A alteração no volume do SEGA durante a fase de tratamento central de 6 meses, avaliada por uma revisão radiológica central independente, constituiu o desfecho primário de eficácia. Após a fase de tratamento central, os pacientes poderiam entrar na fase de tratamento de extensão, onde o volume do SEGA foi avaliado a cada 6 meses^7,8.
No total, 28 pacientes receberam tratamento com Afinitor^TM; a idade mediana correspondeu a 11 anos (variação de 3 a 34), 61% do sexo masculino, 86% caucasianos. Treze pacientes (46%) apresentaram um SEGA secundário menor, incluindo 12 pacientes com SEGA no ventrículo contralateral⁸.
Afinitor^TM foi associado a uma redução clinicamente relevante e estatisticamente significativa no volume do SEGA primário após 6 meses em relação à avaliação basal (p < 0,001). A redução do tumor foi mais rápida durante os 3 meses de tratamento iniciais, com evidência de uma resposta mantida em pontos de tempo subsequentes (ver Tabela 7). Nenhum paciente desenvolveu novas lesões, agravamento de hidrocefalia, aumento da pressão intracraniana e nenhum necessitou de ressecção cirúrgica ou outra terapia para SEGA^{7, 8}.

A análise primária foi confirmada pela:
• Alteração no volume do SEGA primário conforme a avaliação local do investigador (p < 0,001), com 75% e 39% dos pacientes apresentando reduções ≥ 30% e ≥ 50%, respectivamente.
• Alteração no volume total do SEGA conforme a revisão central independente (p < 0,001) ou a avaliação local do investigador (p < 0,001)
Um paciente satisfez os critérios pré-especificados de sucesso terapêutico (redução > 75% no volume do SEGA) e foi descontinuado temporariamente da terapia de estudo; contudo, o novo crescimento do SEGA foi evidente dentro de 3 meses e o tratamento foi reiniciado.
Acompanhamento em longo prazo de duração mediana de 34,2 meses (faixa: 4,7 a 47,1) demonstrou eficácia sustentada^9,10,11,15.
Referências
1. [Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010 [74] (dados em arquivo)
2. [Study C2325] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study in patients with advanced carcinoid tumor receiving Sandostatin LAR^® Depot and RAD001 10 mg/d or Sandostatin LAR^® Depot and placebo. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 01-Oct-2010. [75] (dados em arquivo)
3. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29 May 08 [2] (dados em arquivo)
4. [Summary of Clinical Efficacy] RAD001 (everolimus) - 2.7.3. Summary of Clinical Efficacy in advanced renal cell carcinoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 28 May 08. [44] (dados em arquivo).
5. [Study C2240] A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III study to compare the safety and efficacy of RAD001 plus Best Supportive Care (BSC) versus BSC plus Placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney which has progressed on VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Full Clinical Study Report-Addendum Report RAD001 C2240. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. [51] (dados em arquivo)
6. Expert Statement - Update to Warning and Precautions and Adverse Drug Reactions. 02 Apr 09. [54] (dados em arquivo)
7. [Clinical Overview] in Subependymal giant cell astrocytoma associated with tuberous sclerosis. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.
8. [Study C2485] Everolimus (RAD001) Therapy of Giant Cell Astrocytoma in Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Clinical Study Report RAD001 C2485. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 31-Mar-10.
9. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 02-Feb-2012
10. [Study M2301] A randomized, double-blind, placebo-controlled study of RAD001 in the treatment of patients with subependymal giant cell astrocytomas (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 14-Sep-2011.
11. [Summary of Clinical Efficacy] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 12-Jan-2012.
12. Study C2324] A randomized double-blind phase III study of RAD001 10 mg/d plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with
advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 29-Aug-2010
13. [Clinical Overview]. Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 22-Oct-2010
14. [Errata to Clinical Overview]. Errata to Clinical Overview in Advanced Neuroendocrine Tumors. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 10-Dec-2010.
15. [Clinical Overview] Tuberous sclerosis complex with subependymal giant cell astrocytoma. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, USA. 19-Mar-2012

Caract. farmacológicas.

Grupo farmacoterapêutico: inibidor de proteina-quinase, código ATC: L01XE10
Mecanismo de ação
O everolimo é um inibidor de transdução de sinal com alvo no mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), ou mais especificamente, mTORC1 ('alvo da rapacimina' complexo 1 de mamíferos). O mTOR é a principal serina-treonina quinase que desempenha função central na regulação do crescimento, proliferação e sobrevida celular. A regulação da sinalização do mTORC1 é complexa, sendo modulada por mitógenos, fatores de crescimento, disponibilidade de energia e nutriente. O mTORC1 é um regulador essencial da síntese protéica downstream global na via PI3K/AKT, que está desregulada na maioria dos cânceres humanos.
Dois reguladores primários da sinalização de mTORC1 são os oncogenes supressores do complexo esclerose-tuberina 1 & 2 (TSC1, TSC2). A perda ou a inativação de TSC1 ou TSC2 provoca uma elevação dos níveis de rheb-GTP, uma GTPase da família ras, que interage com o complexo mTORC1 causando sua ativação. A ativação de mTORC1 provoca uma cascata subsequente de sinalização de quinases, incluindo a ativação de S6K1. No complexo da esclerose tuberosa, um distúrbio genético, mutações de inativação no gene TSC1 ou TSC2 promovem a formação de hamartomas em todo o organismo.
Propriedades farmacodinâmicas
O everolimo é um inibidor seletivo de mTOR (alvo da rapamicina de mamíferos), com alvo específico no complexo de transdução do sinal de mTOR-raptor (mTORC1). O mTOR é a principal serina-treonina quinase na cascata de sinalização PI3K/AKT, uma via conhecida por ser desregulada na maioria dos cânceres humanos. O everolimo exerce sua atividade por meio de uma interação de alta afinidade com a proteína do receptor intracelular, FKBP12. O complexo FKBP12/everolimo liga-se ao mTORC1, inibindo sua capacidade de sinalização. A sinalização do mTORC1 é afetada pela modulação da fosforilação dos efetores downstream, sendo que o melhor caracterizado é a proteína quinase ribossômica dos reguladores de tradução S6 (S6K1) e a proteína de ligação 4E do fator de alongamento eucariótico (4E-BP). O rompimento da função S6K1 e 4E-BP1, como consequência da inibição do mTORC1, interfere na tradução dos mRNAs que codificam as proteínas pivotais envolvidas na regulação do ciclo celular, glicólise e adaptação a baixas condições de oxigênio (hipóxia). Isso inibe o crescimento do tumor e a expressão de fatores de indução de hipóxia (por exemplo, fatores de transcrição de HIF-1); o último resultando na redução de expressão de fatores envolvidos na potencialização dos processos angiogênicos do tumor (por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular, VEGF). O everolimo é um potente inibidor do crescimento e proliferação de células tumorais, células endoteliais, fibroblastos e células do músculo liso associadas ao vaso sanguíneo. De forma consistente com a função reguladora central do mTORC1, o everolimo demonstrou reduzir a proliferação da célula tumoral, glicólise e angiogênese em tumores sólidos in vivo, e assim propicia dois mecanismos independentes para inibição do crescimento tumoral: a atividade antitumoral direta e a inibição do estroma tumoral.
Em um modelo neuronal murino de TSC, com a ablação de TSC1 na maioria dos neurônios durante o desenvolvimento cortical, everolimo elevou a sobrevida mediana de 33 dias para mais de 100 dias, além de uma melhora acentuada do comportamento, do fenótipo e do ganho de peso. Houve boa penetração cerebral, com acúmulo ao longo do tempo após tratamento repetitivo e redução efetiva dos níveis de fosfo-S6, um marcador subsequente de mTORC1. As anormalidades de neurofilamentos, mielinização e aumento celular melhoraram com o tratamento, embora características neuronais displásicas tenham persistido, e houve alterações apenas modestas na densidade e comprimento das espinhas dendríticas. Camundongos tratados com everolimo apenas por 23 dias (dias pós-natais 7-30) exibiram uma melhora persistente do fenótipo, com uma sobrevida mediana de 78 dias. Em resumo, everolimo é muito ativo neste modelo neuronal de TSC, com o benefício aparentemente atribuível aos efeitos sobre a sinalização de mTORC1 e Akt e, consequentemente, o tamanho celular e a mielinização.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Em pacientes com tumores sólidos avançados, as concentrações de pico de everolimo são alcançadas de 1 a 2 horas após a administração de uma dose oral de 5 a 70 mg de everolimo em jejum ou com uma refeição leve sem gordura. A C_máx é proporcional à dose entre 5 e 10 mg em regimes diários e semanais. Em doses de 20 mg/semana e superiores, o aumento na C_máx é menor do que aquela C_máx proporcional à dose, porém a AUC demonstra uma proporcionalidade à dose com relação à variação da dose de 5 a 70 mg.
Efeito do alimento: Em indivíduos sadios, uma refeição com alto teor de gordura reduziu em 22% a exposição sistêmica de Afinitor^TM 10 mg (medida através da AUC) e em 54%, o pico de concentração plasmática. Refeições com baixo teor de gordura reduziram a AUC e C_máx em 32 % e em 42%, respectivamente. Entretanto, o alimento não apresenta efeito aparente no perfil concentração versus tempo após a absorção.
Distribuição
A razão sangue-plasma de everolimo, que é concentração-dependente da variação de 5 a 5.000 ng/mL, é de 17% a 73%. A quantidade de everolimo restrita ao plasma é de aproximadamente 20% nas concentrações séricas observadas em pacientes com câncer que receberam Afinitor^TM 10 mg/dia. A ligação protéica no plasma é de aproximadamente 74% tanto em indivíduos sadios quanto em pacientes com insuficiência hepática moderada.
Após a administração intravenosa em um modelo de rato, o everolimo demonstrou atravessar a barreira hemato-encefálica de forma dose-dependente não linear, sugerindo a saturação da bomba de efluxo na barreira hemato-encefálica. A penetração de everolimo no cérebro também foi demonstrada em ratos que receberam doses orais de everolimo.
Metabolismo
O everolimo é um substrato da CYP3A4 e PgP. Após a administração oral, ele é o principal componente na circulação do sangue humano. Seis metabólitos principais de everolimo foram detectados no sangue humano, incluindo três metabólitos monohidroxilados, dois produtos hidrolíticos com anel aberto e um conjugado fosfatidilcolina do everolimo. Esses metabólitos também foram identificados em espécies animais usadas em estudos de toxicidade e demonstraram atividade aproximadamente 100 vezes menor do que o everolimo. Por essa razão, considera-se que a substância inicial contribua para a maioria da atividade farmacológica geral do everolimo.
Excreção
Não foi realizado nenhum estudo específico de excreção em pacientes com câncer; no entanto, estão disponíveis dados do cenário de transplante. Após a administração de uma única dose de everolimo marcado com rádio juntamente com ciclosporina, 80% da radioatividade foi recuperada das fezes, enquanto 5% foi excretado na urina. A substância inicial não foi detectada na urina ou nas fezes.
Farmacocinética no estado de equilíbrio
Após a administração diária ou semanal de everolimo em pacientes com tumores sólidos avançados, a AUC_0-T no estado de equilíbrio foi proporcional à dose na variação de 5 a 10 mg no regime de dosagem diária e de 5 a 70 mg no regime de dosagem semanal. O estado de equilíbrio foi alcançado em duas semanas com o regime de dosagem diária. A C_máx é proporcional à dose entre 5 e 10 mg nos regimes diário e semanal. Em doses de 20 mg/semana e superiores, o aumento na C_máx é menor do que aquela C_máx proporcional à dose. O t_máx ocorre de 1 a 2 horas após a dose. Houve uma correlação significativa entre a AUC_0-T e a concentração no vale na pré-dose no estado de equilíbrio no regime diário. A meia-vida de eliminação média do everolimo é de aproximadamente 30 horas.
Dados de segurança pré-clínica
O perfil de segurança pré-clínica de everolimo foi avaliado em camundongos, ratos, mini-porcos, macacos e coelhos. Os principais órgãos-alvo foram os sistemas reprodutivos de machos e fêmeas (degeneração tubular testicular, redução da quantidade de esperma nos epidídimos e atrofia uterina) em várias espécies; pulmões (aumento dos macrófagos alveolares) em ratos e camundongos; e olhos (opacidades lenticulares anteriores do fio de sutura) apenas nos ratos. Alterações menores nos rins foram observadas nos ratos (exacerbação da lipofuscina relacionada à idade no epitélio tubular, aumentos na hidronefrose) e camundongo (exacerbação das lesões subjacentes). Não houve indicação de toxicidade renal em macacos ou mini-porcos. O everolimo pareceu exacerbar espontaneamente doenças subjacentes (miocardite crônica em ratos, infecção pelo vírus de coxsackie do plasma e coração em macacos, infestação por coccidian do trato gastrintestinal em mini-porcos, lesões cutâneas em camundongos e macacos). Esses achados foram geralmente observados nos níveis de exposição sistêmica na variação da exposição terapêutica ou acima, com exceção dos achados em ratos, que ocorreram abaixo da exposição terapêutica devido à elevada distribuição no tecido. Em um estudo de fertilidade em ratos machos, a morfologia testicular foi afetada com 0,5 mg/kg e acima, e a mobilidade do esperma, contagem de espermas e níveis de testosterona no plasma diminuíram com 5 mg/kg, o que está dentro da variação de exposição terapêutica e que causou uma redução na fertilidade dos machos. Houve uma evidência de reversibilidade. A fertilidade das fêmeas não foi afetada, mas o everolimo atravessou a placenta e foi tóxico ao feto. Em ratos, o everolimo causou toxicidade embrionária/fetal na exposição sistêmica abaixo do nível terapêutico. Isso foi manifestado como mortalidade e redução do peso do feto. A incidência de variações esqueléticas e más-formações (por exemplo, fenda do esterno) aumentou em 0,3 e 0,9 mg/kg. Em coelhos, a embriotoxicidade foi evidente em um aumento de reabsorções tardias. Em estudos de toxicidade juvenil em ratos com doses baixas de 0,15 mg/kg/dia, a toxicidade sistêmica incluiu diminuição do ganho de peso corporal e do consumo de alimentos e retardo da obtenção de alguns marcos do desenvolvimento em todas as doses, com recuperação total ou parcial após o fim da administração. Com a possível exceção de achados no cristalino específicos para ratos (onde os animais jovens pareceram ser mais susceptíveis), parece não haver uma diferença significativa na sensibilidade de animais jovens aos efeitos adversos de everolimo em comparação aos animais adultos com doses de 0,5 a 5 mg/kg por dia. Nenhuma toxicidade relevante foi evidente em macacos jovens com doses de até 0,5 mg/kg/dia por 4 semanas. Estudos de genotoxicidade que incluem objetivos relevantes de genotoxicidade não mostraram nenhuma evidência de atividade clastogênica ou mutagênica. A administração de everolimo por até 2 anos não indicou nenhum potencial oncogênico em camundongos e ratos até as doses mais elevadas, correspondentes, respectivamente, a 3,9 e 0,2 vezes a exposição clínica estimada.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao princípio ativo, a outros derivados da rapamicina ou a qualquer um dos excipientes (vide "Advertências" e "Precauções").

Advertências e precauções.

Advertências
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes pediátricos:
- Afinitor^TM não está recomendado para a população pediátrica com carcinoma avançado de células renais. (vide "Posologia").
• Em pacientes com TSC e SEGA, a C_min de everolimo foi aproximadamente proporcional a dose com a faixa de dosagem de 1,35 mg/m² a 14,4 mg/m².
• Em pacientes com TSC e SEGA, a mediana geométrica dos valores de C_mín, normalizados para uma dose em mg/m², em pacientes com < 10 anos de idade e entre 10 e 18 anos, foi estatisticamente inferior à observada em adultos ( > 18 anos de idade), o que sugere que o clearance de everolimo foi maior em pacientes mais jovens.
Pacientes Idosos
Na avaliação farmacocinética da população em pacientes com câncer, nenhuma influência significativa da idade (27 a 85 anos) sobre o clearance (depuração) oral (CL/F: variação de 4,8 a 54,5 Litros/hora) de everolimo foi detectada.
Etnia
O clearance (depuração) oral (CL/F) é semelhante em pacientes japoneses e caucasianos com câncer com funções hepáticas semelhantes. Com base na análise farmacocinética da população, o clearance (depuração) oral (CL/F) é em média 20% mais elevado em pacientes negros transplantados.
Pacientes com insuficiência hepática
A segurança, tolerabilidade e farmacocinética do Afinitor foram avaliadas em um estudo de dose oral única de everolimo em 34 indivíduos com função hepática comprometida em relação a indivíduos com função hepática normal. Em comparação com indivíduos normais, houve um aumento de 1,6 vezes, 3,3 vezes e 3,6 vezes na exposição (ou seja, AUC_(0-inf)) para indivíduos com grau leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) e insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), respectivamente. Simulações de farmacocinética de doses múltiplas de apoio as recomendações de dose em indivíduos com comprometimento hepático com base em seu status Child Pugh. O ajuste de dose é recomendado para pacientes com insuficiência hepática (vide "Advertências e Precauções" e "Posologia e Administração").
Pacientes com insuficiência renal
Em uma análise farmacocinética da população de 170 pacientes com câncer avançado, nenhuma influência significativa do clearance (depuração) da creatinina (25 a 178 mL/min) foi detectada sobre o CL/F do everolimo. A insuficiência renal pós-transplante (variação do clearance (depuração) da creatinina entre 11 e 107 mL/min) não afetou a farmacocinética do everolimo em pacientes transplantados.
Relações exposição-resposta
Houve uma correlação moderada entre a diminuição na fosforilação de 4E-BP1 (P4EBP1) no tecido tumoral e a C_mín média do everolimo no estado de equilíbrio no sangue após a administração diária de 5 ou 10 mg de everolimo. Outros dados sugerem que a inibição da fosforilação da quinase S6 é muito sensível à inibição do mTOR pelo everolimo. A inibição da fosforilação do elF-4G foi completa em todos os valores de Cmín após a dose diária de 10 mg. Em pacientes com TSC e SEGA, uma análise baseada no modelo indicou que uma elevação duas vezes maior da C_mín levou a uma redução tumoral de 13% (IC de 95%: -18,2%, -7,5%) a partir da baseline, o que foi estatisticamente significante a um nível de 5%. Uma tendência sugestiva de uma sobrevida livre de progressão mais longa, com uma C_min normalizada pelo tempo mais alto do everolimo (definida como [área sobre a curva C_min-tempo a partir do início do estudo até o tempo do evento]/[tempo do início do estudo até o evento]), foi evidente em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados (pNETs, razão de risco de 0,73; IC de 95%: 0,50 a 1,08) e em pacientes com tumor carcinoide avançado (razão de risco de 0,66; IC de 95%: 0,40 a 1,08). A Cmin do everolimo impactou a probabilidade de redução do tamanho do tumor (p < 0,001), com as razões de probabilidades de 1,62 e 1,46, respectivamente, para uma alteração na exposição de 5 ng/mL para 10 ng/mL em pacientes com pNET avançado e em pacientes com tumor carcinoide avançado.
Gravidez
Afinitor^TM enquadra-se na categoria C de risco na gravidez.
Não existem dados adequados sobre o uso de Afinitor^TM em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram efeitos da toxicidade reprodutiva incluindo toxicidade embrionária e toxicidade fetal (vide "Dados de segurança pré-clínica"). O risco potencial para humanos é desconhecido. Afinitor^TM não deve ser administrado em mulheres grávidas, a menos que o benefício potencial supere o risco potencial ao feto.
Mulheres com potencial para engravidar
Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a usar um método contraceptivo altamente eficaz enquanto estiverem tomando Afinitor^TM , e por até 8 semanas após o fim do tratamento.
Amamentação
Não se sabe se o everolimo é excretado no leite materno. Entretanto, em estudos com animais, everolimo e/ou seus metabólitos passaram rapidamente para o leite de ratas lactantes. Portanto, mulheres que tomam Afinitor^TM não devem amamentar.
Fertilidade
O potencial de everolimo em causar infertilidade em pacientes homens e mulheres não é conhecido. Entretanto, foi observada amenorreia (inclusive amenorreia secundaria). Com base em achados não-clínicos, a fertilidade masculina pode ser comprometid

Interações medicamentosas.

O everolimo é um substrato da CYP3A4, e também um substrato e inibidor moderado da glicoproteína-P (PgP) da bomba de efluxo de múltiplas drogas. Portanto, a absorção e subseqüente eliminação de everolimo podem ser influenciadas por produtos que afetam CYP3A4 e/ou PgP.
In vitro, o everolimo é um inibidor competitivo da CYP3A4 e um inibidor misto da CYP2D6.
Agentes que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo
As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por substâncias que inibem a atividade da CYP3A4 e assim diminuem o metabolismo do everolimo. As concentrações séricas de everolimo podem ser aumentadas por inibidores de PgP que podem diminuir o efluxo de everolimo das células intestinais.
O tratamento concomitante com potentes inibidores da CYP3A4 ou PgP (incluindo mas não limitado ao cetoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina e telitromicina) devem ser evitados.
Houve um aumento significativo na exposição ao everolimo (Cmáx e AUC aumentaram 3,9 e 15,0 vezes, respectivamente) em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com cetoconazol (um potente inibidor da CYP3A4 e PgP).
O tratamento concomitante com inibidores moderados da CYP3A4 incluindo, mas não limitado a eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, ou aprepitante, assim como inibidores moderados da PgP, requer cautela. Reduzir a dose de Afinitor^TM durante a co-administração com inibidores moderados da CYP3A4/PgP (vide "Posologia" e "Precauções" e "Advertências").
Houve um aumento na exposição ao everolimo em indivíduos sadios quando o everolimo foi administrado concomitantemente com:
• eritromicina (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 2,0 e 4,4 vezes, respectivamente).
• verapamil (inibidor moderado da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 2,3 e 3,5 vezes, respectivamente).
• ciclosporina (substrato da CYP3A4 e inibidor de PgP; Cmáx e AUC aumentaram 1,8 e 2,7 vezes, respectivamente).
Outros inibidores moderados da CYP3A4 e PgP que podem aumentar as concentrações séricas de everolimo incluem certos agentes antifúngicos (por exemplo, fluconazol) e bloqueadores do canal de cálcio (por exemplo, diltiazem).
A toranja (grapefruit), suco de toranja, carambola, laranjas de Sevilha e outros alimentos que são conhecidos por afetar a atividade do citocromo P450 e de PgP devem ser evitados durante o tratamento.
Nenhuma diferença na C_min do everolimo foi aparente quando administrado na presença ou na ausência de substratos da CYP3A4 e/ou da PgP após o tratamento com a dose diária de 10 mg ou 5 mg.
A administração concomitante de fracos inibidores da CYP3A4, com ou sem inibidores da PgP, não teve nenhum impacto aparente sobre a Cmin do everolimo após o tratamento com o regime de dose diária de 10 mg ou 5 mg.
Agentes que podem diminuir as concentrações séricas de everolimo
Substâncias que são indutores da CYP3A4 ou PgP podem diminuir as concentrações séricas de everolimo aumentando o metabolismo ou o efluxo de everolimo das células intestinais.
O tratamento concomitante com potentes indutores da CYP3A4 ou PgP deve ser evitado. Se Afinitor^TM tiver que ser coadministrado com indutores potentes da CYP3A4 ou PgP (ex.: rifampicina e rifabutina), pode ser necessário ajustar a dose de AfinitorTM (vide "Posologia" e "Advertências" e "Precauções").
O pré-tratamento de indivíduos sadios com várias doses de rifampicina (indutor da CYP3A4 e PgP) 600 mg ao dia durante 8 dias, seguida de uma única dose de everolimo, aumentou o clearance (depuração) da dose oral de everolimo quase 3 vezes e diminuiu a C_máx em 58% e a AUC em 63%.
Outros indutores potentes da CYP3A4 que podem aumentar o metabolismo do everolimo e diminuir os níveis séricos de everolimo incluem erva de São João (Hypericum perforatum), corticosteroides (por exemplo, dexametasona, prednisona, prednisolona), anticonvulsivos (por exemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) e agentes anti-HIV (por exemplo, efavirenz, nevirapina).
Agentes cuja concentração plasmática pode ser alterada pelo everolimo
Estudos em indivíduos sadios indicam que não há nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa entre Afinitor^TM e os inibidores da HMG-CoA redutase como a atorvastatina (substrato da CYP3A4) e pravastatina (não substrato da CYP3A4) e as análises farmacocinéticas da população também não detectaram nenhuma influência da sinvastatina (substrato da CYP3A4) sobre o clearance (depuração) de Afinitor^TM .
In vitro, o everolimo inibiu competitivamente o metabolismo do substrato CYP3A4 da ciclosporina, e foi um inibidor misto do substrato CYP2D6 do dextrometorfano. A C_máx média no estado de equilíbrio do everolimo com uma dose oral de 10 mg ao dia ou 70 mg por semana é mais de 12 a 36 vezes inferior aos valores Ki da inibição in vitro. Portanto, foi considerado improvável um efeito de everolimo sobre o metabolismo dos substratos de CYP3A4 e CYP2D6.
Um estudo realizado com indivíduos saudáveis demonstrou que a administração de uma dose oral de midazolam (substrato CYP3A4) com everolimo resultou em um aumento de 25% na C_max do midazolam e um aumento de 30% na taxa AUC(0-inf) de midazolam, enquanto que a taxa AUC(_0-inf) metabólica (1-hydroxy-midazolam/midazolam) e a t1/2 terminal de midazolam não foram afetados. Isto sugere que uma maior exposição ao midazolam é devido aos efeitos de everolimo no sistema gastrointestinal quando ambos os medicamentos são tomados ao mesmo tempo. Portanto, everolimo pode afetar a biodisponibilidade oral de fármacos administrados, que são substratos do CYP3A4. É improvável que everolimo afete a exposição de outras drogas que são substratos do CYP3A4 administrados por via não oral, isto é, por via intravenosa, subcutânea e administração transdérmica (vide "Advertências e precauções")
A administração concomitante de everolimo e octreotida de depósito aumentou a C_min da octreotida com uma razão de médias geométricas (everolimo/placebo) de 1,47 (IC de 90%: 1,32 a 1,64), o que provavelmente não apresentaria efeitos clinicamente significativos sobre a resposta de eficácia ao everolimo em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados.
Vacinas
Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação e, portanto, a vacinação durante o tratamento com Afinitor^TM pode ser menos efetiva. O uso de vacinas atenuadas deve ser evitado durante o tratamento com Afinitor^TM (vide "Advertências" e "Precauções"). Exemplos de vacinas atenuadas são: gripe intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra a febre tifóide TY21a.

Cuidados de armazenamento.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto
Via oral. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e da umidade. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Armazenagem
Manter na embalagem original.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto físico
Afinitor é fornecido em comprimidos. Os comprimidos são brancos a ligeiramente amarelados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia e modo de usar.

O Afinitor^TM deve ser administrado por via oral uma vez ao dia no mesmo horário todos os dias, regularmente, seja com ou sem alimento (vide "Características farmacológicas"). O tratamento deve continuar enquanto o benefício clínico seja observado ou até que ocorra toxicidade inaceitável.
Os comprimidos de Afinitor^TM devem ser engolidos inteiros com um copo de água. Os comprimidos não devem ser mastigados ou triturados. Para pacientes que não conseguirem engolir comprimidos, os comprimidos de Afinitor^TM devem ser dispersos completamente em um copo com água (contendo aproximadamente 30 mL) por agitação suave, imediatamente antes da ingestão. O copo deve ser enxaguado com o mesmo volume de água e o enxágue deve ser ingerido completamente para garantir que a dose total seja administrada (vide "Características Farmacológicas").
População-Alvo Geral
Adultos
- Dosagem em tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e em Carcinoma Avançado de Células Renais
O tratamento com Afinitor^TM deve ser iniciado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.
A dose recomendada de Afinitor^TM é de 10 mg, uma vez ao dia.
- Modificações de dose em tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e Carcinoma Avançado de Células Renais
Reações adversas: o tratamento de reações adversas ao medicamento suspeitas de serem graves e/ou intoleráveis pode levar a redução temporária da dose e/ou suspensão da terapia com Afinitor^TM . Se a redução da dose for necessária, a dose sugerida é aproximadamente 50%menor que a dose diária administrada anteriormente (vide "Advertências" e "Precauções").
A tabela 8 resume as recomendações para redução, interrupção ou descontinuação da dose de Afinitor^TM no tratamento de RAMs [Reações Adversas ao Medicamento]. Também são fornecidas recomendações de tratamento gerais, conforme aplicável. O julgamento clínico do médico responsável deve orientar o plano de tratamento de cada paciente com base na avaliação individual de risco/benefício.

Inibidores moderados da CYP3A4 ou PgP:
Precaução deve ser tomada quando inibidores moderados da CYP3A4 ou PgP são administrados concomitantemente com Afinitor^TM . No caso da coadministração de um inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP, a dose de Afinitor^TM deve ser reduzida para aproximadamente 50% menos que a dose previamente administrada. Para reduções de dose abaixo da menor apresentação disponível de Afinitor^TM deve ser considerada a alternância de dias. Reduções de dose adicionais podem ser requeridas para manejo das RAMs (vide "Precauções" e "Interações medicamentosas").
Indutores potentes da CYP3A4: evitar o uso concomitante de indutores potentes da CYP3A4. Se for necessário a coadministração de indutores potentes da CYP3A4, devese considerar um aumento de dose de 10 para 20 mg diários (baseado nos dados farmacocinéticos), usando aumentos de 5 mg. Esse ajuste de dose prevê que seja atingida a AUC no intervalo observado sem indutores. Entretanto, não há dados clínicos com esse ajuste para pacientes recebendo indutores potentes da CYP3A4. Se os indutores potentes forem descontinuados, os pacientes devem voltar à dose usual utilizada anteriormente à administração de indutores potentes da CYP3A4 (vide "Precauções" e "Interações medicamentosas").
Adultos e crianças
- Administração em TSC e astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA):
O tratamento com Afinitor^TM deve ser iniciado por um médico com experiência no tratamento de pacientes com TSC e com acesso a serviços de monitoramento terapêutico do medicamento everolimo. O monitoramento terapêutico do everolimo através de suas concentrações sanguíneas é necessário aos pacientes tratados para TSC e SEGA (vide "Monitoramento Terapêutico do Medicamento" no texto abaixo). A titulação da dose pode ser necessária para a obtenção de um efeito terapêutico ideal. As doses toleradas e eficazes podem variar entre os pacientes. A terapia antiepiléptica concomitante pode afetar o metabolismo de everolimo e pode contribuir para esta variação (vide "Interações medicamentosas").
A dosagem é individualizada baseada na Área de Superfície Corporal (ASC, em m²) utilizando a fórmula de Dubois, onde o peso (P) é em quilogramas e a altura (H) é em centímetros:
ASC = (P^0,425 x H^0,725) x 0,007184
A dose diária inicial recomendada de Afinitor^TM para o tratamento de pacientes com TSC e SEGA é 4,5 mg/m², arredondada para a concentração mais próxima de Afinitor^TM. Diferentes concentrações de comprimidos de Afinitor^TM podem ser combinadas para se obter a dose desejada.
As concentrações mínimas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após o início do tratamento. As doses devem ser tituladas para obter concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL. As doses podem ser aumentadas para se atingir concentrações totais maiores, dentro do faixa de intervalo, para se obter eficácia ótima, sujeita a tolerabilidade. Se as concentrações estiverem abaixo de 3 ng/mL, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg, dependendo da tolerância (vide "Características Farmacológicas"). O volume do SEGA deve ser avaliado aproximadamente 3 meses após o início da terapia com Afinitor^TM, com os ajustes subsequentes da dose levando em conta as alterações no volume do SEGA, concentração mínima correspondente e tolerância (vide "Características Farmacológicas").
- Modificações de dosagem em TSC com SEGA:
Reações adversas: O tratamento de reações adversas severas ou intoleráveis pode exigir uma redução temporária da dose e/ou a interrupção da terapia. Se for requerida uma redução de dose, a dose sugerida é aproximadamente 50% menor que a dose previamente administrada (vide "Posologia e modo de usar", Tabela 4-1 e "Advertências e Precauções"). Para redução de dosagem abaixo da concentração mais baixa disponível, a administração em dias alternados deve ser considerada.
Inibidores Moderados de CYP3A4 ou PgP:
Deve-se ter cautela quando administrado em combinação com inibidores moderados de CYP3A4 ou inibidores de PgP. Se os pacientes precisarem da administração concomitante de um inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP, reduzir a dose diária de Afinitor^TM em aproximadamente 50%. Reduções subsequentes da dose de Afinitor^TM podem ser necessárias para o controle de reações adversas (vide "Advertências e precauções" e "Interações"). As concentrações mínimas de everolimo devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a adição de um inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP. Se o inibidor moderado for descontinuado, a dose de Afinitor^TM deve voltar à dose usada antes da introdução do inibidor moderado de CYP3A4 ou PgP e a concentração mínima de everolimo deve ser reavaliada aproximadamente 2 semanas após (vide "Advertências e precauções" e "Interações").
Indutores potentes de CYP3A4:
Evitar o uso concomitante de indutores potentes de CYP3A4. Pacientes recebendo indutores potentes de CYP3A4 concomitantes (por ex., medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos) podem necessitar de uma maior dose de Afinitor^TM para obter concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL. Se as concentrações estiverem abaixo de 3 ng/mL, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg, verificando-se o nível mínimo e avaliando a tolerância antes de aumentar a dose. Se o indutor potente for descontinuado, a dose de Afinitor^TM deve ser reduzida à dose usada antes da introdução do indutor potente de CYP3A4 e as concentrações mínimas de everolimo devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas mais tarde (vide "Advertências e precauções" e "Interações").
Monitoramento terapêutico do medicamento em pacientes tratados para TSC com SEGA
O monitoramento terapêutico das concentrações sanguíneas de everolimo é necessário aos pacientes tratados para TSC com SEGA usando um método bioanalítico de LC/MS validado. As concentrações mínimas devem ser avaliadas aproximadamente 2 semanas após a dose inicial, após qualquer alteração na dose, após o início ou uma mudança da administração concomitante de indutores ou inibidores de CYP3A4 (vide "Advertências e precauções" e "Interações"), ou após qualquer alteração no quadro hepático (Child-Pugh) (vide "Posologia e modo de usar" e "Características farmacológicas").
As doses devem ser tituladas com o objetivo da obtenção de concentrações mínimas de everolimo de 3 a 15 ng/mL, dependendo da tolerância (vide "Características Farmacológicas"). A dose pode ser aumentada para se atingir uma concentração total maior dentro do faixa de intervalo para se obter eficácia ótima, sujeita a tolerabilidade.
Posologia em populações especiais
Pacientes pediátricos
• Carcinoma Avançado de Células Renais: Afinitor^TM não é recomendado para uso em pacientes pediátricos com câncer renal.
• SEGA: As recomendações de dosagem para pacientes pediátricos com SEGA associado a TSC são equivalentes às aplicadas para a população adulta correspondente com exceção dos pacientes com insuficiência hepática. Afinitor^TM não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficiência hepática.
Pacientes idosos (≥ 65 anos)
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide "Características farmacológicas").
Pacientes com insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário (vide "Características farmacológicas").
Pacientes com insuficiência hepática
Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e carcinoma de células renais avançado:
• Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) - a dose recomendada é 7,5 mg por dia.
• Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) -a dose recomendada é de 2,5 mg por dia.
• Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C) -não recomendado. Se o benefício desejado supera o risco, não se deve exceder uma dose de 2,5 mg por dia.
Devem ser feitos ajustes de dose se houver mudança no quadro hepático dos pacientes (Child-Pugh) durante o tratamento.
Astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) associado a TSC
• Insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) - 75% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima)
• Insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) - 25% da dose calculada sobre a ASC (arredondada para a concentração mais próxima)
• Comprometimento hepático grave (Child-Pugh C) - não recomendado.
Concentrações séricas de everolimo no sangue total devem ser avaliadas cerca de duas semanas após o início do tratamento ou após qualquer mudança no quadro hepático (Child-Pugh). A dosagem deve ser ajustada para atingir concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL. A dose pode ser aumentada para se atingir uma concentração total maior dentro do faixa de intervalo para se obter eficácia ótima, sujeita a tolerabilidade Se as concentrações estão abaixo de 3 ng/mL, a dose diária pode ser aumentada em 2,5 mg a cada duas semanas, sujeito a tolerabilidade (vide "Farmacologia Clínica").
Pacientes menores de 18 anos de idade
Afinitor^TM não é recomendado para pacientes menores de 18 anos de idade com SEGA associado a TSC e insuficiência hepática.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Reações adversas.

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática e carcinoma de células renais avançado
Resumo do perfil de segurança
As informações sobre as reações adversas ao medicamento (RAMs) são fundamentadas principalmente em dados de três estudos principais randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo:
• RADIANT-3 (CRAD001C2324): Afinitor^TM mais o "melhor tratamento de suporte" em pacientes com tumores neuroendócrinos pancreáticos avançados. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 37,8 semanas para os pacientes recebendo Afinitor^TM e de 16,1 semanas para pacientes recebendo placebo.
• RADIANT-2 (CRAD001C2325): Afinitor^TM mais octreotida de depósito em pacientes com tumores neuroendócrinos avançados (tumores carcinoides) primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 37,0 semanas para os pacientes recebendo Afinitor^TM e de 36,6 semanas para pacientes recebendo placebo.
• RECORD-1 (CRAD001C2240): Afinitor^TM mais o "melhor tratamento de suporte" em pacientes com carcinoma de células renais avançado. A duração mediana do tratamento do estudo cego foi de 141 dias para os pacientes recebendo Afinitor^TM e de 60 dias para pacientes recebendo placebo.
As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10% em pelo menos um estudo principal e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, diarreia, fadiga, infecções, astenia, náusea, edema periférico, apetite diminuído, cefaleia, pneumonite, disgeusia, epistaxe, inflamação da mucosa, peso diminuído, vômito, prurido, tosse, dispneia, pele seca, distúrbio ungueal e pirexia. As RAMs de grau 3-4 mais comuns (incidência ≥ 2% em pelo menos um estudo fase III) foram estomatite, fadiga, diarreia, infecções, pneumonite e diabetes mellitus.
Resumo tabulado das reações adversas obtidos dos estudos clínicos
A Tabela 8 apresenta a categoria de frequência das RAMs relatadas com uma incidência ≥ 5% para os pacientes recebendo 10 mg/dia de Afinitor^TM em pelo menos um dos estudos principais; todos os termos incluídos são fundamentados na porcentagem mais alta relatada em um estudo principal (o anexo fornece informações detalhadas sobre as RAMs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
As reações adversas são enumeradas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo primeiro as reações mais frequentes. Além disso, a categoria de frequência correspondente que usa a seguinte convenção (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Outras reações adversas que ocorrem em pelo menos um estudo fase III, de forma mais frequente com Afinitor^TM do que com placebo, porém com uma incidência de < 5% e consideradas clinicamente relevantes são listadas abaixo. Todos os termos incluídos são fundamentados na porcentagem mais alta relatada em um estudo principal (o anexo fornece informações detalhadas sobre as RAMs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Incomum: aplasia pura de hemácias ( < 1%)
Distúrbios de metabolismo e nutrição
Comuns: desidratação (2,5%), exacerbação de diabetes mellitus pré-existente (1,1%) Incomum: novo diagnóstico de diabetes mellitus ( < 1 %).
Distúrbios psiquiátricos
Comum: insônia (3,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Incomum: ageusia ( < 1%)
Distúrbios vasculares
Comum: hemorragia (4,7%, principalmente de grau 1 em vários locais). Incomum: trombose venosa profunda ( < 1%).
Distúrbios cardíacos
Incomum: insuficiência cardíaca congestiva ( < 1%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comuns: embolismo pulmonar (1,5%), hemoptise (1,1 %)
Incomum: síndrome da angústia respiratória aguda ( < 1%)
Distúrbios gastrintestinais
Comuns: dor oral (3,7%), dor abdominal (3,6 %), dispepsia (2,9 %), disfagia (2,6 %)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Comuns: síndrome mão-pé (4,7 %), eritema (3,7 %)
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Comum: artralgia (2,8%)
Distúrbios renais e urinários
Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (2,3% incluindo insuficiência renal aguda), aumento da frequência para urinar durante o dia (1,8 %)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Comum: dor torácica (1,1 %)
Incomum: problemas na cicatrização de feridas ( < 1%)
Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes relatadas em pelo menos um estudo principal com uma taxa mais alta no braço de Afinitor^TM do que no braço de placebo
Em todos os estudos fase III, a maioria das principais anormalidades laboratoriais observadas foi relatada com uma incidência ≥ 10% (listadas em frequência decrescente): Os parâmetros de hematologia diminuídos incluiam hemoglobina, linfócitos, plaquetas e neutrófilos (ou coletivamente descritos como pancitopenia). Os parâmetros de bioquímica clínica aumentados incluem colesterol, triglicérides, glicose, aspartato transaminase, creatinina, alanina transaminase e bilirrubina. Os parâmetros de bioquímica clínica diminuídos incluíam fosfato e potássio. A maioria das anormalidades observadas foi leve (grau 1) ou moderada (grau 2). Anormalidades de grau 4 foram observadas somente com uma incidência ≤ 2,2% e incluem aumentos em creatinina (1%), ALT, bilirrubina e glicose ( < 1% cada) e reduções em linfócitos (2,2%), hemoglobina (2%), neutrófilos, plaquetas e fosfato ( < 1% cada) [5,50,74,75]. Potássio diminuído de Grau 4 ocorreu somente em pacientes com NET (tumor carcinoide) avançado, primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar, com uma incidência de 2% (o anexo fornece informações detalhadas sobre as RAMs (incluindo a intensidade) por estudo principal).
Astrocitoma subependimário de células gigantes associado a TSC
Estudo de fase III em pacientes com SEGA associado a TSC
Resumo do perfil de segurança
Os dados descritos abaixo são baseados em um estudo de fase III, randomizado, duplocego, controlado de Afinitor (n=78) em comparação a placebo (n=39) em pacientes com SEGA associado a TSC, independentemente da idade. A idade mediana dos pacientes foi de 9,5 anos (variação: 0,8 a 26,6). A duração mediana do tratamento em estudo cego foi de 9,6 meses (variação: 5,5 a 18,1) para pacientes que receberam Afinitor e 8,3 meses (variação: 3,2 a 18,3) para pacientes que receberam placebo. A exposição total foi de 66,5 paciente-anos para pacientes que receberam Afinitor e 30,8 paciente-anos para aqueles que receberam placebo. Até a data de corte, 97,4% dos pacientes no braço de Afinitor e 79,5% dos pacientes no braço de placebo estavam em andamento no estudo. Nenhum paciente descontinuou o medicamento em estudo devido a reações adversas ao medicamento (RAM).
As RAMs mais comum (incidência ≥ 10% e com suspeita de estar relacionado ao tratamento, segundo o investigador) foi estomatite. As RAMs de grau 3 mais comuns (incidência ≥ 2% e com suspeita de estarem relacionados ao tratamento, segundo o investigador) foram estomatite, neutropenia e gastroenterite viral. Não foram relatadas RAMs de grau 4.
Resumo tabulado de reações adversas ao medicamento advindas do estudo clínico
A Tabela 9 apresenta a categoria de frequência de RAMs relatadas com uma incidência ≥ 5% em pacientes que receberam Afinitor neste estudo de fase III.
As reações adversas ao medicamento estão relacionadas de acordo com a classe de sistema de órgãos do MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as RAMs são classificadas por frequência, começando pelas reações mais frequentes. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada RAM é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/10); incomum (≥1/1.000 a < 1/100); rara (≥1/10.000 a < 1/1.000); muito rara ( < 1/10.000).

Outras RAMs de ocorrência mais frequente com AfinitorTM do que com placebo, mas com uma incidência < 5%, e consideradas clinicamente relevantes, estão relacionadas abaixo para o estudo de fase III.
Infecções e infestações
Comuns: Otite média (3,8%), gastroenterite viral (2,6%)
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Comuns: Anemia (2,6%)
Distúrbios psiquiátricos
Comuns: Agressão (1,3%), insônia (1,3%)
Distúrbios do sistema nervoso
Comuns: Convulsão (2,6%)
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Comuns: Epistaxe (1,3%), pneumonite (1,3%)
Distúrbios gastrointestinais
Comuns: Dor oral (3,8%)
Distúrbios do sistema reprodutor e mamários
Comuns: Amenorreia (2,6%), menstruação irregular (1,3%)
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Comuns: Distúrbio de marcha (1,3%)
Investigações
Comuns: Elevação dos triglicérides séricos (2,6%)
Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes
As anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes relatadas com um incidência ≥ 10% (relacionados em frequência decrescente):
• Os parâmetros hematológicos incluíram elevação do tempo de tromboplastina parcial, neutropenia e anemia.
• Os parâmetros de bioquímica clínica incluíram hipercolesterolemia, elevação da aspartato aminotransferase (AST), hipertrigliceridemia, alanina aminotransferase elevada (ALT), hipofosfatemia e hipocalemia.
A maioria das anormalidades laboratoriais foi leve (grau 1) ou moderada (grau 2). A anormalidade laboratorial de grau 3 mais comum (incidência ≥ 2% e que ocorreu com mais frequência com Afinitor do que com placebo) foi neutropenia.
Estudo de fase II em pacientes com SEGA associado a TSC
O estudo CRAD001C2485 é um estudo de fase II, não randomizado, aberto, de centro único de Afinitor (N=28) em pacientes com ≥ 3 anos de idade com TSC que apresentem SEGA. A idade mediana dos pacientes foi de 11 anos (variação: 3 a 34). A duração mediana do tratamento foi de 34,2 meses (variação: 4,7 a 47,1). A exposição total foi de 75,6 paciente-anos. Até a data de corte, 89,3% dos pacientes estavam em andamento no estudo.
Reações adversas ao medicamento
As RAMs clinicamente relevantes adicionais a seguir foram relatadas no estudo de fase II e não no estudo controlado de fase III (Observação: O protocolo exigia que todas as infecções fossem classificadas como RAMs):
• Muito comuns: Sinusite, celulite, gastroenterite, faringite, otite externa, infecção cutânea, tinea corporis, infecção gástrica, infecção do trato urinário, furúnculo, nasofaringite, diarreia, dermatite acneiforme, acne, conjuntivite e hipertrigliceridemia
• Comuns: Infecção, abscesso nos membros, bronquite viral, agitação, inflamação da faringe, gastrite, vômito, proteinúria, redução da imunoglobulina G sérica
Outras RAMs clinicamente relevantes de grau 3 relatadas no estudo de fase II (incidência ≥2%) foram neutropenia e casos individuais de sinusite, pneumonia, abscesso no membro e bronquite viral.
As RAMs clinicamente relevantes a seguir foram relatadas em uma categoria de frequência mais elevada no estudo de fase II do que no estudo controlado de fase III (elevadas de comuns para muito comuns):
• Muito comuns: Infecção do trato respiratório superior, otite média, pneumonia, tosse, pirexia, aumento do colesterol no sangue, aumento de triglicérides no sangue e diminuição da contagem de neutrófilos.
Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes
As anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes adicionais a seguir, com u

Superdose.

Em estudos com animais, o everolimo apresentou um baixo potencial tóxico agudo. Nenhuma letalidade ou toxicidade grave foi observada em camundongos ou ratos que receberam doses únicas orais de 2.000 mg/kg (teste limite). A experiência relatada com superdose em humanos é muito limitada. Doses únicas de até 70 mg foram administradas com tolerabilidade aguda aceitável. Medidas gerais de suporte devem ser iniciadas em todos os casos de superdose.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Dizeres legais.

MS - 1.0068.1065
Venda sob prescrição médica