ACERTALIX

SERVIER

perindopril arginina + indapamida

Anti-hipertensivo.

Apresentações.

Comprimidos revestidos em embalagem com 30 comprimidos, contendo 5 mg de perindopril arginina e 1,25 mg de indapamida.
USO ORAL
USO ADULTO

Composição.

Cada comprimido revestido de ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg contém: perindopril arginina 5,00 mg (equivalente a 3,395 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg, excipientes q.s.p 1 comprimido revestido
Excipientes: lactose monoidratada, estearato de magnésio, maltodextrina, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, glicerol, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio.

Informações técnicas.

1. INDICAÇÕES
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial em adultos.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudo NIKA
O estudo NIKA foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, conduzido na prática médica por um período de 6 meses com 397 pacientes (idade média 57,6 ± 9,4 anos, 46% homens) hipertensos e com diabetes tipo 2. O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti-hipertensiva e a tolerabilidade da Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida nestes pacientes. Esta ADF foi prescrita isoladamente, ou seja, sem o uso de nenhum outro agente anti-hipertensivo (45 % dos pacientes) ou em adição à terapia anterior (55% dos pacientes) e a dose foi aumentada de 5 mg-1,25 mg para 10 mg-2,5 mg, uma vez ao dia, em caso a pressão arterial (PA) não controlada.
No nível basal, a pressão arterial sistólica (PAS) era 160,0 ± 14,3 mmHg, a pressão arterial diastólica (PAD) 95,2 ± 8,3 mmHg e a pressão de pulso 64,8 ± 12,7 mmHg. Após os 6 meses de tratamento, a PAS diminuiu em 30 mmHg, a PAD em 14 mmHg e a pressão de pulso em 16 mmHg (todos, p < 0,0001). Globalmente, a PAS foi normalizada ( < 140 mmHg) em 79% dos pacientes, 84% dos pacientes que tomaram perindopril 5mg/indapamida 1,25mg isoladamente e em 90% dos pacientes que tomaram perindopril 10mg/indapamida 2,5mg isoladamente. De modo semelhante, a normalização da PAD foi observada para 85%, 86% e 90% dos pacientes, respectivamente.
Em um subgrupo de pacientes com microalbuminuria (n= 59, idade média = 60,5 ± 11,5 anos, 47% homens, nível basal de microalbuminuria 20-200 mg/L), houve uma diminuição significativa na PAS (de 160,5 ± 13,9 mmHg para 132,6 ± 12,0 mmHg) e na PAD (de 95,3 ± 7,8 mmHg para 81,6 ± 8,4 mmHg) (p < 0,001). A PAS alvo foi alcançada por 71% desses pacientes e a microalbuminuria foi reduzida em 75% do subgrupo durante o período de acompanhamento. Os níveis médios diminuíram significativamente de 45mg/L (30-88 mg/L) para 30mg/L (20-50mg/L) (p < 0,0001).
Concluindo, o tratamento com a ADF perindopril 5mg/indapamida 1,25mg ou perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg na prática clínica diária, reduziu significativamente a pressão arterial, melhorou o controle da PA e melhorou a proteção renal em pacientes com hipertensão e diabetes tipo 2.
Referência Bibliográfica: Netchessova T. A., Shepelkevich A. P., Gorbat T. V. on behalf of the NIKA Study Group. Efficacy of single pill perindopril/indapamide in patients with hypertension and type 2 diabetes. High Blood Press Cardiovasc Prev (2014) 21:63-69.
Estudo FALCO FORTE
O estudo FALCO FORTE foi um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico conduzido na prática médica por um período de 3 meses com 2.327 pacientes hipertensos (idade média 60,2 ± 12,1 anos, 53% mulheres). O objetivo desse estudo foi avaliar a eficácia anti-hipertensiva, segurança e qualidade de vida em pacientes tratados com a Associação em Dose Fixa (ADF) de perindopril/indapamida, uma vez ao dia, prescrita como terapia de primeira linha ou em adição ou substituição, de tratamentos anti-hipertensivos existentes.
Os pacientes com pressão arterial > 140/90 mmHg ou com pressão arterial > 130/85 mmHg e três ou mais fatores de risco (50%) utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg e a dose poderia ser aumentada para perindopril 10 mg/indapamida 2,5 mg, a qualquer momento durante o estudo, para atingir a pressão arterial alvo. No mês zero e no mês três (com possíveis visitas intermediárias), a pressão arterial, o alcance da pressão arterial alvo (PAS/PAD < 140/90 mmHg), tratamento recebido a segurança e os testes laboratoriais foram realizados. No mês zero, os pacientes utilizaram perindopril 2,5 mg/indapamida 0,625 mg (43,2%) ou perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg (56,8%), mas no mês três a maioria dos pacientes já estavam sendo tratados com perindopril 5 mg/indapamida 1,25mg (85,7%). Os dados mostraram que 69% dos pacientes foram tratados sem sucesso com outros agentes anti-hipertensivos, 27% foram recém-diagnosticados e 5% não haviam tolerado medicações anti-hipertensivas prévias.
No geral, 87,1% dos pacientes atingiram a pressão arterial alvo PAS/PAD < 140/90 mmHg e a mesma diminuiu em 25/14 mmHg, de 157/95 mmHg para 132/81 mmHg, representando o maior coorte tratado com a dose de perindopril 5 mg/indapamida 1,25 mg.
No subgrupo de pacientes diabéticos (n=371), a pressão arterial diminuiu em 23/13 mmHg, de 157/94 mmHg para 134/81 mmHg. Avaliando-se a dose final utilizada, a PAD/PAS foi significativamente reduzida para cada dose a partir do nível basal (p < 0,0001).
Concluindo, este estudo confirma que esta ADF é eficaz e segura em uma ampla faixa de pacientes hipertensos, incluindo pacientes recém-diagnosticados, pacientes com pressão arterial não controlada apesar do tratamento, e pacientes que não toleraram medicações anti-hipertensivas prévias.
Referência Bibliográfica: Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5mg. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011; 18 (3): 107-113.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas:
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da ECA e diuréticos.
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é uma combinação do sal perindopril arginina, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, e indapamida, um diurético clorosulfamoil.
As propriedades farmacológicas são derivadas de cada um dos componentes tomados separadamente, em adição à ação sinérgica dos dois ativos quando combinados.
Mecanismo de ação:
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.
Perindopril:
O perindopril é um inibidor da enzima conversora da angiotensina (Inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina - IECA) que converte a angiotensina I em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal e estimula a degradação da bradicinina, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.
Isto resulta em:
• redução da secreção de aldosterona.
• um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona não exerce feedback negativo.
• uma redução na resistência periférica total com a ação preferencial sobre o leito vascular no músculo e rim, sem acompanhamento de retenção de sal e água ou taquicardia reflexa, com tratamento crônico.
A ação anti-hipertensiva de perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixa ou normal de renina.
O perindopril age por intermédio de seu metabólito ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos são inativos.
Perindopril reduz o trabalho do coração:
• por efeito vasodilatador nas veias, provavelmente causado por mudanças no metabolismo das prostaglandinas: redução na pré-carga.
• por redução da resistência periférica total: redução da pós-carga.
Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca têm mostrado:
• uma redução das pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e direito.
• uma redução da resistência vascular periférica total.
• um aumento do débito cardíaco e uma melhora do índice cardíaco.
• um aumento do fluxo sanguíneo regional no músculo.
Resultados dos testes de exercício também apresentaram melhora.
Indapamida:
Indapamida é uma sulfonamida derivada com um anel de indol, farmacologicamente relacionado com o grupo de diuréticos tiazídicos. Indapamida inibe a reabsorção de sódio no segmento da diluição cortical. Aumenta a excreção urinária de sódio e cloretos e, em menor extensão, a excreção de potássio e magnésio, aumentando assim a eliminação da urina e tendo uma ação anti-hipertensiva.
Efeitos farmacodinâmicos:
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg:
Em pacientes hipertensos independentemente da idade, ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg exerce um efeito anti-hipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica e sistólica enquanto em pé ou na posição supino. Este efeito anti-hipertensivo dura por 24 horas. A redução da pressão arterial é obtida em menos de 1 (um) mês sem taquifilaxia, a interrupção do tratamento não causa efeito rebote. Durante os ensaios clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziu efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.
PICXEL, um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego e ativamente controlado avaliou por ecocardiografia, o efeito da combinação de perindopril/indapamida na Hipertrofia Ventricular Esquerda (HVE) versus a monoterapia com enalapril.
Em PICXEL, pacientes hipertensos com HVE (definido como índice de massa ventricular esquerda (IMVE) > 120 g/m² em homens e > 100 g/m² em mulheres) foram randomizados para perindopril terc-butilamina 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg ou para enalapril 10 mg uma vez por dia para um tratamento de um ano. A dose foi adaptada de acordo com o controle da pressão arterial, até perindopril terc-butilamina de 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) / indapamida 2,5 mg ou enalapril 40 mg uma vez por dia. Apenas 34% dos pacientes permaneceram sendo tratados com perindopril terc-butilamina de 2 mg (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina) / indapamida 0,625 mg (versus 20% com o enalapril 10 mg).
Ao final do tratamento, o IMVE diminuiu significativamente mais no grupo do perindopril/indapamida (-10.1 g/m²) do que no grupo do enalapril (-1.1 g/m²) na população de todos os pacientes randomizados. A diferença entre os grupos no IMVE foi -8.3 g/m² (95% CI (-11.5, -5.0), p < 0.0001).
Um melhor efeito foi encontrado no IMVE com doses mais altas de perindopril arginina/indapamida do que as de ACERTALIX™ 5mg/1,25 mg.
Referente à pressão arterial, a diferença significativamente estimada entre os grupos da população randomizada foi -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), P < 0.0001) para a pressão arterial sistólica e -2,3 mmHg (95% CI (-3.6, -0.9), p= 0.0004) para a pressão arterial diastólica respectivamente, em favor do grupo com perindopril / indapamida.
Perindopril:
Perindopril é eficaz em todos os níveis da hipertensão: leve a moderada, ou severa. Uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica é observada tanto na posição supinada quanto na posição ortostática.
A eficácia anti-hipertensiva depois da dose única é máxima entre 4 e 6 horas e é mantida pelo menos por 24 horas.
Existe um alto grau de bloqueio residual da enzima conversora de angiotensina nas 24 horas, aproximadamente 80%.
Em pacientes que respondem, a pressão arterial normalizada é alcançada depois de 1 mês e é mantida sem taquifilaxia. A interrupção do tratamento não causa efeito rebote na hipertensão.
Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade dos principais troncos arteriais, corrige as alterações histomorfométricas em artérias de resistência e produz a redução na hipertrofia ventricular esquerda.
Se necessário, a adição de um diurético tiazídico leva a uma sinergia aditiva. A combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina com um diurético tiazídico diminui o risco de hipocalemia associado com o diurético isolado.
Indapamida:
Indapamida, como monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que tem a duração de 24 horas. Este efeito ocorre em doses para as quais as propriedades diuréticas são mínimas. Sua ação anti-hipertensiva é proporcional para uma melhora da complacência arterial e uma redução da resistência vascular periférica e arterial. Indapamida reduz a hipertrofia ventricular esquerda.
Quando uma dose de diurético tiazídico e diuréticos tiazida-relacionados é excedida, o efeito antihipertensivo alcança o platô, enquanto que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.
Além disso, foi demonstrado que em curto, médio e longo período em pacientes hipertensivos, indapamida:
• não tem efeito no metabolismo lipídico: triglicerídeos, colesterol LDL e HDL.
• não tem efeito no metabolismo de carboidratos, até mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.
Dados dos ensaios clínicos do duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Dois grandes estudos randomizados controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) examinou o uso da combinação de um inibidor da ECA com um bloqueador de receptor de angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo realizado em pacientes com histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão. VA NEPHRON-D foi um estudo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética.
Estes estudos não demonstraram nenhum efeito benéfico significativo na função renal e / ou resultados cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um aumento do risco de hipercalemia, lesão renal aguda e / ou hipotensão, em comparação com a monoterapia.
Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
Os inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) foi um estudo destinado a testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente por causa de um risco aumentado de resultados adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral foram numericamente mais frequentes no grupo alisquireno do que no grupo placebo e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia, hipertensão e disfunção renal) foram notificadas mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo.
Propriedades farmacocinéticas:
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg:
A administração concomitante de perindopril e indapamida não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.
Perindopril:
Absorção e biodisponibilidade: Após administração oral, o perindopril é rapidamente absorvido e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é igual a 1 hora.
A ingestão de alimento reduz a conversão ao perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril arginina deve ser administrado oralmente em dose diária única pela manhã, antes da refeição.
Distribuição:
O volume de distribuição é aproximadamente 0,2L/kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima conversora da angiotensina, mas é dose-dependente.
Biotransformação:
O perindopril é uma pró-droga. 27 % da dose administrada de perindopril atingem a corrente sanguínea na forma do metabólito ativo perindoprilato. Em adição a este, são produzidos outros cinco metabólitos, porém todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é alcançado entre 3 e 4 horas.
Eliminação:
O perindoprilato é eliminado na urina e a meia-vida final da fração livre é aproximadamente de 17 horas, resultando no estado de equilíbrio dentro de 4 dias. A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também em pacientes com insuficiências cardíacas ou renais.
Linearidade/ Não linearidade:
Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.
Populações especiais:
Idosos
A eliminação de perindoprilato é diminuída em pacientes idosos e também em pacientes com insuficiência cardíaca ou renal.
Pacientes com insuficiência renal:
O ajuste da dosagem na insuficiência renal é desejável dependendo da gravidade da insuficiência (clearance de creatinina).
Em caso de diálise:
O clearance de diálise do perindoprilato é igual a 70 mL/min.
Paciente com cirrose:
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem.
Indapamida:
Absorção:
Indapamida é rapidamente e completamente absorvida no trato digestivo. O pico da concentração plasmática em humanos é alcançado aproximadamente 1 hora depois da administração oral do produto.
Distribuição:
A ligação às proteínas plasmáticas é de 79%.
Biotransformação e eliminação:
A meia-vida de eliminação é entre 14 e 24 horas (média de 18 horas). Administração repetida não produz acúmulo. A eliminação é principalmente na urina (70% da dose) e fezes (22%) na forma de metabólitos inativos.
População especial:
Pacientes com insuficiência renal:
A farmacocinética permanece inalterada em pacientes com insuficiência renal.
Dados de segurança pré-clínicos:
Perindopril/Indapamida:
A combinação de perindopril / indapamida aumentou ligeiramente a toxicidade do que a de seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas no rato. No entanto, a combinação produz toxicidade gastrointestinal no cão e os efeitos tóxicos sobre a mãe parecem ser aumentados no rato (comparado com o perindopril). No entanto, estes efeitos adversos aparecem em níveis de dose que corresponde a uma margem de segurança muito acentuada em comparação com as doses terapêuticas utilizadas.
Estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotoxicidade ou carcinogenicidade. Estudos de toxicidade reprodutiva não mostraram embriotoxicidade ou teratogenicidade e a fertilidade não foi prejudicada.

4. CONTRAINDICAÇÕES
Ligadas ao Perindopril:
-pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outro inibidor da ECA; -pacientes com histórico de angioedema (edema de Quincke) associado a uma terapia de inibidor da ECA prévia (ver seção 5);
-pacientes com angioedema idiopático ou hereditário;
-em gestantes no 2° e 3° trimestre de gravidez (ver seção 5);
-uso concomitante de ACERTALIX™ 5mg/1,25mg com produtos contendo alisquireno em pacientes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG < 60mL/min/1,73m²) (veja itens 3 e 6);
-uso concomitante com sacubitril e valsartana (ver seções 5 e 6);
-tratamentos extracorpóreos que levem o contato de sangue com superfícies carregadas negativamente (ver seção 6);
-estenose bilateral significante da artéria renal ou estenose da artéria renal quando há um único rim funcionando (ver seção 5).
Ligadas à Indapamida:
-pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer outra sulfonamida;
-insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min);
-encefalopatia hepática;
-insuficiência hepática grave;
-hipocalemia;
-como regra geral, é desaconselhável a combinação deste medicamento com agentes não antiarrítmicos que causam torsades de pointes (ver seção 6);
-lactação (ver seção 5).
Ligadas ao ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg:
-hipersensibilidade a qualquer uma das substâncias presente no produto listados na seção composição.
Devido à falta de dados terapêuticos suficientes, ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg não deve ser usado em:
-pacientes em diálise;
-pacientes com insuficiência cardíaca descompensada e não tratada.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Fertilidade, Gravidez e Lactação:
Dados os respectivos efeitos sobre a gravidez e lactação de cada uma das substâncias presentes na associação, o uso de ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez.
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é contraindicado durante a lactação. A decisão deve ser feita para interromper a amamentação ou descontinuar ACERTALIX™ 5 / 1,25 levando em consideração a importância desta terapia para a mãe.
Fertilidade
Ligada ao perindopril e indapamida
Estudos de toxicidade reprodutiva não demonstraram efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas e machos.
Efeitos sobre a fertilidade de humanos não são antecipados.
Precauções especiais
Comuns ao perindopril e a indapamida:
Lítio
A combinação do lítio com a combinação de perindopril e indapamida geralmente não é recomendada. (Ver seção 6)
Ligadas ao Perindopril:
Bloqueio duplo do sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)
O uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores do receptor de angiotensina II ou alisquireno aumentam o risco de hipotensão, hipercalemia e diminuição da função renal (incluindo insuficiência renal aguda). Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona pela combinação de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) com um bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA) ou alisquireno não é recomendado (ver seções 3 e 6).
Se o bloqueio duplo for considerado absolutamente necessário, deve apenas ocorrer sob supervisão de especialista e sujeito a monitoramento rigoroso frequente da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Inibidores da ECA e bloqueadores do receptor de angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia diabética.
Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio A combinação de perindopril com medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio geralmente não é recomendada (ver seção 6).
Neutropenia/Agranulocitose/Trombocitopenia/Anemia:
Neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia foram reportados em pacientes tratados com inibidores da ECA. Em pacientes com função renal normal e sem outros fatores complicadores, a neutropenia ocorre raramente. O perindopril deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes portadores de doença vascular do colágeno, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou em situações que combinem estes fatores de risco, especialmente em casos de disfunção renal pré-existente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções graves, as quais em algums casos não responderam a uma terapia antibiótica intensiva. Caso seja necessário o uso de perindopril nestes pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células sanguíneas da série branca deverá ser realizado e os pacientes deverão ser orientados a relatar imediatamente qualquer sinal de infecção (por exemplo, dor de garganta, febre) (ver seções 6 e 9).
Hipertensão renovascular
Existe um risco aumentado de hipotensão e insuficiência renal quando pacientes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria de um rim único em funcionamento são tratados com inibidores da ECA (ver seção 4). Tratamento com diuréticos pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal pode ocorrer com pequenas alterações na creatinina sérica, mesmo em pacientes com estenose unilateral da artéria renal.
Hipersensibilidade/angioedema:
Angioedema de face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril (ver seção 9). Isto pode ocorrer a qualquer momento da terapia. Nestes casos, perindopril deve ser descontinuado imediatamente e uma monitoração apropriada deve ser iniciada e continuada até que ocorra o completo desaparecimento dos sintomas. Casos de edemas que envolvem somente face e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os anti-histamínicos sejam úteis para alívio dos sintomas.
O angioedema associado com edema laríngeo pode ser fatal. Se houver envolvimento da língua, glote ou laringe, propensa a causar obstrução das vias aéreas, uma terapia adequada, a qual deve incluir uma solução subcutânea de epinefrina 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas para assegurar a desobstrução das vias aéreas deve ser administrada prontamente.
Os inibidores da ECA apresentam maior risco de causarem angioedema em pacientes da raça negra do que em pacientes de outras raças.
Pacientes com histórico de angioedema não relacionados à terapia com inibidores da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema ao iniciar o tratamento com um inibidor da ECA (ver seção 4).
Angioedema intestinal foi raramente relatado em pacientes tratados com um inibidor de ECA. Esses pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea ou vômito); em alguns casos não houve angioedema de face prévio e os níveis de esterase C-1 estavam normais. O angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo Tomografia Computadorizada de Abdômen, ou ultrassom, ou na cirurgia e os sintomas desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA.
Angioedema intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de pacientes em uso de inibidores da ECA que apresentem dor abdominal.
A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao risco aumentado de angioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciada até 36h depois da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada até 36h após a última dose de sacubitril/valsartana (ver seções 4 e 6). O uso concomitante de outros inibidores da ENP (racecadotril) e inibidores da ECA também pode aumentar o risco de angioedema (ver seção 6). Portanto, é necessária uma avaliação cuidadosa do risco-benefício antes de iniciar o tratamento com inibidores da ENP (por exemplo, racecadotril) em pacientes que administram perindopril.
Uso concomitante com inibidores mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo, tensirolimo): Pacientes em terapia concomitante com inibidores mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo, tensirolimo) podem aumentar o risco de angioedema (por exemplo, inchaço das vias aéreas ou língua, com ou sem insuficiência respiratória) (Ver seção 6).
Reações anafilactóides durante dessensibilização:
Existem casos isolados de pacientes com experiência sustentada, de risco de vida por reações anafiláticas quando tratados com inibidores da ECA durante tratamento de dessensibilização com veneno de himenóptero (abelhas, vespas). Inibidores de ECA devem ser usados com precaução em pacientes alérgicos tratados com dessensibilização, e evitados nos submetidos à imunoterapia venenosa. Contudo estas reações podem ser prevenidas pela retirada temporária do tratamento com inibidores da ECA, por no mínimo 24 horas antes do tratamento de pacientes que precisam de ambos, inibidores da ECA e dessensibilização.
Reações anafilactóides durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL):
Raramente, pacientes em uso de inibidores da ECA relataram reações anafiláctóides com risco de vida durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato dextrano. O surgimento destas reações é evitado descontinuando-se temporariamente o tratamento com o inibidor da ECA antes de cada aférese.
Pacientes em hemodiálise:
Reações anafilactóides foram descritas em pacientes em diálise com membranas de alto fluxo, por exemplo, (AN 69^®), e tratados em concomitância com um inibidor da ECA. Nestes pacientes deve-se considerar a utilização de outro tipo de membrana para a diálise ou uma outra classe de agente antihipertensivo.
Aldosteronismo primário:
Pacientes com aldosteronismo primário geralmente não responderão aos tratamentos anti-hipertensivos que ajam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso desse produto não é recomendado.
Ligadas à Indapamida:
Encefalopatia Hepática
Quando a função do fígado está prejudicada, diuréticos tiazídicos e tiazídicos-relacionados podem causar encefalopatia hepática. Caso isto ocorra, a administração do diurético deve ser interrompida imediatamente.
Fotossensibilidade
Casos de reações de fotossensibilidade têm sido relatados com diuréticos tiazídicos e tiazídicosrelacionados (ver seção 9). Caso ocorram reações de fotossensibilidade durante o tratamento, a administração do diurético deve ser interrompida imediatamente. Se uma nova administração do diurético for necessária, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.
Gravidez:
O uso de um inibidor da ECA não deve ser iniciado durante a gravidez. Caso o tratamento com um inibidor da ECA seja considerado essencial, nas pacientes que desejam engravidar, perindopril deve ser substituído por outro tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança bem estabelecido para o uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com um inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, terapia alternativa deve ser iniciada. (Ver seções 4 e 5)
Ligadas ao perindopril:
O uso de um inibidor da ECA não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez. (Ver seção 5) O uso de um inibidor da ECA é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez (ver seções 4 e 5).
Evidências epidemiológicas referentes ao risco de teratogenicidade seguido de exposição à um inibidor da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não foi conclusivo, contudo um pequeno aumento nesse risco não pode deixar de ser considerado. Caso o tratamento com um inibidor da ECA seja considerado essencial, nas pacientes que desejam engravidar, ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg deve ser substituído por outro tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança bem estabelecido para o uso na gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, tratamento com um inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, terapia alternativa deve ser iniciada.
A exposição prolongada a um inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez é conhecida por induzir uma fetotoxicidade humana (diminuição da função renal, oligodramnia, retardo na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (falência renal, hipotensão, hipercalemia).
Caso tenha ocorrido exposição ao inibidor da ECA durante o segundo trimestre da gravidez, uma verificação por ultrassom da função renal e do crânio é recomendada.
Crianças cujas mães tenham tomado um inibidor da ECA devem ser rigorosamente observadas por conta da hipotensão (ver seção Contraindicação).
Ligadas à Indapamida:
Dados sobre o uso da indapamida em mulheres grávidas são inexistentes ou limitados (menos de 300 resultados de gravidez). A exposição prolongada aos diuréticos tiazídicos durante o terceiro trimestre da gravidez pode reduzir o volume plasmático materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, o que pode causar uma isquemia fetoplacentária e atraso no crescimento.
Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nocivos diretos ou indiretos referente à toxicidade reprodutiva (ver seção 3).
Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de indapamida durante a gravidez.
Lactação:
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é contraindicado durante a lactação.
Ligadas ao Perindopril:
Devido à ausência de informações disponíveis sobre o uso de perindopril durante a lactação, ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg não é recomendado. Desta maneira, o uso de outros tratamentos que possuam melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação é preferível, especialmente em recém-nascidos ou prematuros.
Ligadas à Indapamida:
Não existe informação suficiente sobre a excreção da indapamida e seus metabólitos no leite humano. Hipersensibilidade às drogas derivadas de sulfonamidas e hipocalemia podem ocorrer.
O risco para recém-nascidos e lactantes não pode ser excluído.
Indapamida está intimamente relacionada com diuréticos tiazídicos que têm sido associados, durante a amamentação, com diminuição ou mesmo supressão de lactação.
Indapamida é contraindicada durante a amamentação.
Precauções de uso
Comuns ao perindopril e a indapamida:
Insuficiência renal
O tratamento é contraindicado, em caso de insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Em certos pacientes hipertensos sem aparentes lesões renais pré-existentes e para quais os testes sanguíneos mostraram insuficiência renal funcional, tratamento deve ser interrompido e possivelmente reiniciado com uma dose baixa ou com uma monodroga.
Nestes pacientes o acompanhamento médico das taxas de potássio e creatinina devem ser frequentemente monitorados depois de duas semanas de tratamento e a cada dois meses durante o período de estabilidade terapêutica. Insuficiência renal foi relatada principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca grave ou em insuficiência renal subjacente incluindo estenose da artéria renal.
Em caso de estenose bilateral da artéria renal ou funcionamento de apenas um rim, o medicamento geralmente não é recomendado.
Hipotensão e depleção de água e eletrólitos
Existe um risco de hipotensão súbita na presença de depleção de sódio pré-existente (em particular em pacientes com estenose da artéria renal). Portanto testes sistemáticos devem ser realizados para sinais clínicos de depleção de água e eletrólitos, que podem ocorrer com um episódio intercorrente de diarreia ou vômitos. O monitoramento regular dos eletrólitos plasmáticos deve ser realizado em tais pacientes.
Hipotensão acentuada pode exigir a implementação de uma infusão intravenosa de soro fisiológico. Hipotensão transitória não é uma contraindicação para a continuação do tratamento. Após reconstituição de um volume de sangue e pressão arterial satisfatória, o tratamento pode ser iniciado de novo, tanto com uma dose reduzida ou com apenas um dos componentes.
Níveis de potássio
A combinação de perindopril e indapamida não impede o aparecimento de hipocalemia principalmente em pacientes diabéticos ou em pacientes com insuficiência renal. Como qualquer agente anti-hipertensivo em combinação com um diurético, uma monitorização regular dos níveis de potássio no plasma deve ser realizada.
Excipientes
Devido à presença de lactose, este medicamento não deve ser administrado em pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, má-absorção de glicose-galactose, ou deficiência de total lactase.
Nível de sódio
ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg contém menos que 1 mmol de sódio (23 mg) por comprimido, isto é essencialmente livre de sódio.
Ligadas ao Perindopril:
Tosse
A tosse seca foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser persistente e pelo fato de desaparecer quando o tratamento é interrompido. Uma etiologia iatrogênica deve ser considerada no caso deste sintoma. Se a prescrição de um inibidor da enzima conversora de angiotensina for indispensável, a continuação do tratamento pode ser considerada.
População pediátrica:
A eficácia e a tolerância do uso de perindopril em crianças e adolescentes, isolado ou em combinação, não foram estabelecidas.
Risco de hipotensão arterial e/ou insuficiência renal (em casos de insuficiência cardíaca, depleção de água e eletrólito, etc):
Estimulação acentuada do sistema renina-angiotensina-aldosterona tem sido observada principalmente durante a depleção acentuada de água e eletrólitos (dieta restrita de sódio ou tratamento prolongado com diurético), em pacientes nos quais a pressão arterial for inicialmente baixa, em casos de pacientes com estenose da artéria renal, insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose com edema e ascite.
O bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima conversora de angiotensina pode, por conseguinte, causar, particularmente no momento da primeira administração e durante as duas primeiras semanas de tratamento, uma queda súbita da pressão arterial e/ou o aumento dos níveis plasmáticos de creatinina, mostrando uma insuficiência renal funcional.
Ocasionalmente, esta queda poder ser aguda no início, embora rara, e com um tempo variado no início. Nestes casos, o tratamento deve ser iniciado com uma dose menor e progressivamente aumentada.
Idosos:
Os níveis de potássio e a função renal devem ser testados antes do início do tratamento. A dose inicial é subsequentemente ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial, especialmente em caso de depleção de água e de eletrólitos, a fim de evitar o aparecimento súbito de hipotensão.
Aterosclerose:
O risco de hipotensão existe em todos os pacientes, mas cuidado especial deve ser tomado principalmente com os pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência circulatória cerebral, com o tratamento sendo iniciado com uma baixa dose.
Hipertensão renovascular:
O tratamento para a hipertensão renovascular é a revascularização. Contudo, os inibidores da enzima conversora de angiotensina podem ser benéficos em pacientes que apresentam hipertensão renovascular e os quais aguardam cirurgia corretiva ou quando tal cirurgia não é possível.
Se ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg é prescrito para pacientes com suspeita ou comprovada estenose da artéria renal, o tratamento deve ser iniciado em ambiente hospitalar com uma dose baixa e os níveis de potássio e a função renal devem ser monitorados, uma vez que alguns pacientes desenvolveram uma insuficiência renal funcional as quais foram revertidas quando o tratamento foi interrompido.
Insuficiência cardíaca/Insuficiência cardíaca grave:
Em pacientes com insuficiência cardíaca grave (grau IV) o tratamento com ACERTALIX™ 5 mg/1,25 mg deve ser iniciado sob supervisão médica com uma dose inicial reduzida. Tratamento com betabloqueadores em pacientes hipertensos com insuficiência coronariana não deve ser interrompido: o inibidor de ECA deve ser adicionado ao betabloqueador.
Pacientes diabéticos:
Em pacientes com diabetes mellitus dependente de insulina (tendência espontânea do aumento dos níveis de potássio), o tratamento com ACERTALIX™ 5 mg/1,2

Dizeres legais.

MS N° 1.1278.0077
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 11/09/2019.