PROGRAF XL

ASTELLAS

tacrolimo

Imunossupressor.

Apresentações.

Cápsulas em blister, em caixa com 50 cápsulas de 1 mg
Cápsulas em blister, em caixa com 50 cápsulas de 5 mg
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composição.

Prograf XL 1 mg: cada cápsula de liberação prolongada contém 1 mg de tacrolimo. Excipientes: etilcelulose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina, hipromelose, lactose, laurilsulfato de sódio, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho, opacode vermelho (goma laca, lecitina de soja, óxido férrico vermelho e simeticona); Prograf XL 5 mg: cada cápsula de liberação prolongada contém 5 mg de tacrolimo. Excipientes: etilcelulose, estearato de magnésio, dióxido de titânio, gelatina, hipromelose, lactose, laurilsulfato de sódio, óxido férrico amarelo, óxido férrico vermelho, opacode vermelho (goma laca, lecitina de soja, óxido férrico vermelho e simeticona).

Informações técnicas.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O tacrolimo prolonga a sobrevivência do hospedeiro e órgãos transplantados em modelos animais de transplantes de fígado, rins, coração, medula óssea, intestino delgado e pâncreas, pulmão e traquéia, pele, córnea e membros.
Em animais, demonstrou-se que o tacrolimo causa supressão da imunidade humoral e, com maior extensão, as reações mediadas por células tais como a rejeição alográfica, hipersensibilidade do tipo tardia, artrite induzida por colágeno, encefalomielite alérgica experimental e doença do hospedeiro versus enxerto.
O tacrolimo inibe a ativação do linfócito-T, apesar de seu exato mecanismo de ação não ser conhecido. Evidências experimentais sugerem que o tacrolimo se liga a uma proteína intracelular, FKBP-12. Então, um complexo de tacrolimo-FKBP-12, cálcio, calmodulina e calcineurina se forma e a ação da fosfatase da calcineurina é inibida. Esse efeito pode impedir a desfosforilação e translocação do fator nuclear das células T-ativadas (NF-AT), um componente nuclear que inicia a transcrição genética para a formação de linfocinas (tais como interleucina-2, gamainterferona). O resultado do mecanismo é a inibição da ativação do linfócito-T (isto é, imunossupressão).
Propriedades Farmacocinéticas
A atividade do tacrolimo é devida, primariamente, ao fármaco mãe. Os parâmetros farmacocinéticos do tacrolimo foram determinados após administração oral de Prograf XL em voluntários sadios, pacientes receptores de transplante renal e pacientes receptores de transplante hepático.

No estado de equilíbrio, houve uma redução acentuada na variabilidade intra-individual para a exposição (AUC0-24) em pacientes negros receptores de transplante renal após a conversão de Prograf® (% coeficiente de variação; %CV= 25,4%) para Prograf XL (%CV=12,2%). Em pacientes brancos receptores de transplante renal, a variabilidade intraindividual para a exposição no estado de equilíbrio foi similar após a conversão de Prograf® (%CV=12,2%) para Prograf XL (%CV=14,1%).
Devido a variabilidade interindividual na farmacocinética do tacrolimo, é necessário individualizar a posologia para a otimização da terapia (vide Posologia). Os dados farmacocinéticos indicam que as concentrações no sangue total mais que as concentrações plasmáticas representam o compartimento de amostragem mais apropriado para descrever a farmacocinética do tacrolimo.
Absorção
A absorção de tacrolimo a partir do trato gastrintestinal após a administração oral é incompleta e variável.
Em 20 voluntários sadios, a administração de uma suspensão aquosa de Prograf XL foi associada com AUC0-inf 5% maior e uma Cmax 30% maior em comparação com a administração de cápsulas intactas; a administração de uma suspensão aquosa via tubo nasogástrico foi associada a uma AUC0-inf 17% menor e uma Cmax 28% maior em comparação a cápsulas intactas.
Pacientes receptores de transplante renal e hepático, estáveis, podem ser convertidos de Prograf® duas vezes ao dia para Prograf XL uma vez ao dia com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações sanguíneas adequadas de tacrolimo (veja a tabela abaixo)

Houve uma correlação forte entre a concentração de vale (Cmin) e a exposição (AUC0-24) após a administração de Prograf XL em pacientes receptores de transplante renal de novo (r=0,83) e hepático (r=0,92), assim como na pós-conversão para Prograf XL em receptores de transplante renal (r=0,86) e hepático (r=0,90).
Efeitos da alimentação
A presença de alimentos afeta a absorção de tacrolimo: a taxa e a extensão da absorção de tacrolimo são maiores em condições de jejum. Em 24 voluntários sadios, a administração de Prograf XL imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura (150 calorias de proteína, 250 calorias de carboidratos e 500 a 600 calorias de gordura) reduziu a Cmax, a AUC0-t e a AUC0-inf em aproximadamente 25% em comparação com os valores em jejum. O alimento provocou um atraso na mediana de tmax de 2 horas na condição em jejum para 4 horas na condição pós-prandial; entretanto, a meia-vida terminal permaneceu 36 horas independente das condições de administração.
Em 24 voluntários sadios, o tempo da refeição afetou a biodisponibilidade do tacrolimo. Quando Prograf XL foi administrado imediatamente após o consumo de um café-da-manhã rico em gordura, a AUC0-inf do tacrolimo foi reduzida em aproximadamente 25% em relação à condição pós-prandial. Quando Prograf XL foi administrado 1,5h após o consumo de café-da-manhã rico em gordura, a exposição ao tacrolimo foi reduzida em aproximadamente 35%. A administração de Prograf XL 1h antes de café-da-manhã rico em gordura reduziu em 10% a exposição ao tacrolimo.
Em 23 voluntários sadios, um efeito diurno na absorção de tacrolimo foi observado. A administração de Prograf XL à noite reduziu a AUC0-inf em 35% em relação à tomada pela manhã.
Distribuição
A ligação do tacrolimo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99% e é independente da concentração dentro da faixa de 5 a 50 ng/mL. O tacrolimo liga-se, principalmente, à albumina e à alfa-1-glicoproteína ácida, e possui um elevado nível de associação com eritrócitos. A distribuição do tacrolimo entre o sangue total e plasma depende de alguns fatores como hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e a concentração de proteínas plasmáticas. Em um estudo norte americano, no qual o tacrolimo foi administrado como Prograf®, a média razão entre a concentração no sangue total e a concentração plasmática foi de 35 (intervalo de 12 a 67).
Metabolismo
O tacrolimo é extensivamente metabolizado pelo sistema de oxidase de função mista, principalmente pelo sistema citocromo P-450 (CYP3A). Foi proposta uma via metabólica que leva à formação de 8 metabólitos possíveis. A desmetilação e a hidroxilação foram identificadas como os mecanismos primários de biotransformação in vitro. O metabólitoprincipal identificado em incubações com microssomas hepáticos humanos é o 13-desmetil tacrolimo. Em estudos in vitro, foi relatado que um metabólito 31-desmetil possui a mesma atividade do tacrolimo.
Excreção
A depuração média após administração intravenosa de tacrolimo em voluntários sadios, pacientes adultos submetidos a transplante de rim e pacientes adultos submetidos a transplante de fígado é 0,040; 0,083 e 0,053 L/h/kg, respectivamente. Em seres humanos, menos de 1% da dose administrada foi excretada inalterada na urina.
Em um estudo de balanço de massa com tacrolimo radiomarcado administrado via intravenosa em 6 voluntários sadios, a recuperação média de material radiomarcado foi de 77,8±12,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,4±1,0% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 48,1±15,9 horas enquanto que a meia-vida baseada na concentração de tacrolimo foi 43,5±11,6 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi de 0,029±0,015 L/h/kg e a depuração média de tacrolimo não marcado foi de 0,029±0,009 L/h/kg. Quando administrado via oral (Prograf® radiomarcado), a recuperação média de tacrolimo radiomarcado foi 94,9±30,7%. A eliminação fecal foi responsável por 92,6±30,7%, a eliminação urinária por 2,3±1,1% e a meia-vida de eliminação baseada na radioatividade foi de 31,9±10,5 horas enquanto que a baseada na concentração de tacrolimo foi de 48,4±12,3 horas. A depuração média do tacrolimo radiomarcado foi 0,226±0,116 L/h/kg e a depuração do tacrolimo não marcado foi 0,172±0,088 L/h/kg.
Populações Especiais
Pacientes Pediátricos
A farmacocinética do tacrolimo, como Prograf®, foi estudada em pacientes receptores de transplante hepático, com idades entre 0,7 e 13,2 anos. Após administração de uma dose de 0,037 mg/kg/dia, por via intravenosa, em 12 pacientes pediátricos, a meia-vida terminal média, o volume de distribuição médio e a depuração média foram de 11,5±3,8 horas, 2,6±2,1 L/kg e 0,138±0,071 L/h/kg, respectivamente.
Com base nos dados de 18 pacientes pediátricos estáveis, receptores de transplante hepático (idades entre 5 e 13 anos) que foram convertidos de Prograf® para Prograf XL, os pacientes pediátricos receptores de transplante hepático podem ser convertidos de Prograf® duas vezes ao dia para Prograf XL uma vez ao dia com base na dose diária total (1:1, mg:mg) para obter concentrações sanguíneas apropriadas de tacrolimo (veja tabela Biofarmacêutica relativa e Posologia).
Após a administração de Prograf®, as concentrações mínimas no sangue total de 31 pacientes com menos de 12 anos de idade mostraram que os pacientes pediátricos necessitam de doses mais elevadas que os adultos para alcançar uma concentração mínima similar de tacrolimo (vide Posologia).
Pacientes com Insuficiência Renal
A farmacocinética do tacrolimo após a administração de dose única intravenosa de Prograf® foi determinada em 12 pacientes (7 não estavam em diálise e 5 em diálise, creatinina sérica de 3,9±1,6 e 12,0±2,4 mg/dL, respectivamente) anteriormente ao transplante renal. Os parâmetros farmacocinéticos obtidos foram similares em ambos os grupos.
A disposição (t1/2, V, Cl) de tacrolimo em pacientes com disfunção renal foi similar a de voluntários normais.
Pacientes com Insuficiência Hepática
A farmacocinética do tacrolimo, administrado como Prograf®, foi determinada em 6 pacientes com leve disfunção hepática (média do escore de Pugh: 6,2) após a administração de dose única via oral e intravenosa. A depuração média de tacrolimo em pacientes com disfunção hepática leve não foi substancialmente diferente da depuração de voluntários normais (disfunção hepática leve: 0,042 L/h/kg IV, 0,034 L/h/kg via oral versus voluntários sadios: 0,040 L/h/kg IV, 0,041 L/h/kg via oral).
A farmacocinética do tacrolimo foi estudada em 6 pacientes com disfunção hepática grave (média do escore de Pugh > 10). A média da depuração foi substancialmente menor nos pacientes com disfunção hepática, sem considerar a via de administração (0,017 L/h/kg IV; 0,016 L/h/kg via oral).
Uma meia-vida de eliminação terminal prolongada (IV, via oral; 60,6±43,8h; 66,1±44,8h, disfunção leve; 198±158 e 119±35h, disfunção grave) foi observada em pacientes com insuficiência hepática em comparação com voluntários sadios (34,2±7,7h, IV; 34,8±11,4h, via oral) que receberam Prograf®.
Raça
Os dados da administração de Prograf XL em pacientes receptores de transplante renal de novo indicam que pacientes negros requerem doses mais altas para atingir concentrações mínimas em comparação aos pacientes brancos (veja Posologia).
Pacientes negros receptores de transplante renal (n=12) foram convertidos de Prograf® para Prograf XL com base na dose total diária (1:1, mg:mg). A razão das médias dos quadrados mínimos (Prograf XL:Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 109,8% [90%IC: 99,0%, 121,7%] para pacientes negros. A variabilidade intra-individual na exposição para pacientes negros foi reduzida com Prograf XL em comparação a Prograf® (veja Farmacocinética).
Sexo
Os dados de pacientes receptores de transplante renal convertidos de Prograf® para Prograf XL em estudo clínico de fase 2, aberto, mostraram equivalência na exposição para homens e mulheres; a razão das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL: Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 92,0% [90% IC: 86,1%, 98,3%] para as mulheres (n=24) e 96,7% [90%IC: 90,9%, 102,9%] para os homens (n=42). Resultados similares foram encontrados nos dados de estudos de fase 2 de conversão, em pacientes receptores de transplante hepático: a razão das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL: Prograf®) para a AUC0-24 no estado de equilíbrio foi 89,2% [90% IC: 82,7%, 96,1%] para as mulheres (n=26) e 88,5% [90% IC: 84,9%, 92,3%] para os homens (n=36).
Diabetes
Receptores de transplante renal e hepático, estáveis, que tinham diabetes ou diabetes diagnosticada após o transplante e foram convertidos para Prograf XL tinham razões das médias dos mínimos quadrados (Prograf XL: Prograf®) para AUC0-24 de 92,0% [90%CI: 84,8%, 99,7%] em receptores de transplante renal (n=13) e de 85,4% [90%IC: 79,6%, 91,5%] em receptores de transplante hepático estáveis (n=23).

Indicações.

Prograf XL é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes que sofreram transplantes alogênicos de fígado e rins. É recomendado que Prograf XL seja utilizado concomitantemente com corticosteróides adrenais.

Resultados de eficácia.

Pacientes receptores de transplante renal de novo
A eficácia e a segurança de Prograf XL + micofenolato de mofetila (MMF) e corticosteróides (n=214) foram comparadas com a de Prograf +MMF+corticosteróides e ciclosporina + MMF+corticosteróides (n=212) em um estudo clínico de fase 3 multicêntrico, aberto, comparativo, randomizado, de não inferioridade em pacientes receptores de transplante renal de novo. Os fármacos do estudo foram administrados na seguintes doses orais iniciais: Prograf® 0,075-0,10 mg/kg duas vezes ao dia; Prograf XL 0,15-0,20 mg/kg uma vez ao dia pela manhã; ciclosporina 4-5 mg/kg duas vezes ao dia. O MMF foi administrado de acordo com a recomendação da bula. A posologia desses imunossupressores foi ajustada com base na evidência clínica de eficácia, segurança e/ou concentrações mínimas no sangue total. Os pacientes receberam duas doses intravenosas de 20 mg de basiliximabe como terapia de indução. Falha na eficácia foi um desfecho composto englobando qualquer paciente que morreu, teve falha do enxerto (retorno para diálise > 30 dias ou retransplante), teve rejeição aguda confirmada por biópsia ou foi perdido para acompanhamento. As taxas de falha na eficácia em 1 ano foram similares entre os grupos de tratamento (veja a tabela abaixo).







Pacientes receptores de transplante hepático de novo
Um estudo europeu de fase 2, multicêntrico, aberto, randomizado, de avaliação da eficácia e segurança de Prograf XL (n=67) em comparação com Prograf® (n=62) foi conduzido em pacientes adultos receptores de transplante hepático de novo. Os dados comparativos de eficácia de 6 semanas após o transplante estão na tabela abaixo.

Receptores de transplante convertidos de Prograf® para Prograf XL
Dados de estudos de fase 2 abertos, comparativos, randomizados, mostraram que a conversão de Prograf® (duas vezes ao dia) para Prograf XL (uma vez ao dia) foi feita de maneira segura em receptores de transplante hepático e renal, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter concentrações apropriadas de tacrolimo no sangue total. Para a maioria dos pacientes nesses estudos não foi necessário ajustar a dose no período inicial de conversão.

Não houve perda do enxerto devido a rejeição nesses estudos de conversão em transplante renal e hepático.

Contraindicações.

Prograf XL é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade ao tacrolimo ou a qualquer componente da fórmula do medicamento.

Advertências e precauções.

Advertências
Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
A suscetibilidade aumentada à infecções e o possível desenvolvimento de linfoma podem ser resultado da imunossupressão. Somente médicos com experiência em terapia de imunossupressão e tratamento de pacientes com órgãos transplantados devem prescrever Prograf XL. Pacientes que estão utilizando o medicamento devem ser acompanhados em instituições com recursos médicos e laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
O tacrolimo tem sido associado a hiperglicemia e diabetes mellitus pós-transplante. O aparecimento de intolerância a glicose, definida como glicemia em jejumC ≥ 126 mg/dL, uso de insulina ≥ 30 dias ou uso de hipoglicemiantes oral, foi determinado em um estudo de fase 3, prospectivo, comparativo, de 1 ano de duração, de Prograf XL em pacientes receptores de transplante renal de novo.

O tacrolimo pode causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade, particularmente quando usado em doses elevadas. Nefrotoxicidade foi relatada em 36,9% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e em 55,2% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo que receberam Prograf XL. Em pacientes receptores de transplante renal de novo, aumento da creatinina foi relatado em 18,7% dos pacientes tratados com Prograf XL e 22,6% tratados com ciclosporina (veja Reações Adversas). A maior incidência de nefrotoxicidade é vista logo após o transplante, caracterizada pelo aumento da creatinina sérica e decréscimo da produção urinária. Pacientes com disfunção renal devem ser monitorados cuidadosamente, pois pode ser necessário reduzir a dose de tacrolimo. A troca para outra terapia imunossupressora deve ser considerada em pacientes com elevação persistente de creatinina sérica que não respondem a ajustes da dose. Deve-se tomar cuidado ao utilizar tacrolimo com outros medicamentos nefrotóxicos. Em particular, para evitar nefrotoxidade excessiva, o tacrolimo não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. O uso de Prograf XL ou ciclosporina deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes do início do uso do outro. Em situações de concentrações elevadas de tacrolimo ou de ciclosporina, o uso do outro medicamento deve ser adiado.
Hiperpotassemia leve a grave foi relatada em 22,0% dos pacientes de novo receptores de transplante renal e em 13,4% dos pacientes de novo receptores de transplante hepático tratados com Prograf XL e pode requerer tratamento (vide Reações Adversas). Os níveis séricos de potássio devem ser monitorados e diuréticos poupadores de potássio não devem ser utilizados durante a terapia com Prograf XL (vide Precauções).
Neurotoxicidade, incluindo tremores, cefaléia e outras alterações na função motora, no nível mental, e nas funções sensoriais foram relatadas em 63,1% dos pacientes receptores de transplante renal de novo e 43,3% dos pacientes receptores de transplante hepático de novo. Os tremores ocorreram em 35% dos pacientes receptores de transplante renal tratados com Prograf XL em comparação a 19,8% dos pacientes tratados com ciclosporina. A incidência de outros eventos neurológicos em pacientes receptores de transplante renal foi similar nos dois grupos de tratamento (vide Reações Adversas). Tremor e cefaléia foram associados com elevadas concentrações de tacrolimo no sangue total e podem responder ao ajuste da dose. Convulsões ocorreram em pacientes adultos e pediátricos que utilizaram tacrolimo como Prograf®. Coma e delírios também foram associados com elevada concentração plasmática de tacrolimo, como Prograf®.
Como em pacientes recebendo outros imunossupressores, pacientes recebendo Prograf XL tiveram um risco aumentado de desenvolver linfomas e outras doenças malignas, particularmente da pele. O risco parece estar relacionado à intensidade e a duração da imunossupressão ao invés de estar relacionado à utilização de algum agente específico. Um distúrbio linfoproliferativo relacionado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) foi relatado em receptores de órgãos transplantados imunossuprimidos. O risco de distúrbio linfoproliferativo é maior em crianças mais novas que estão sob o risco da infecção primária por EBV enquanto estão imunossuprimidas ou que passam a receber Prograf XL após um longo período de terapia de imunossupressão. Devido ao risco de supressão excessiva do sistema imunológico, o qual pode aumentar a susceptibilidade a infecções, a combinação de terapias imunossupressoras deve ser utilizada com cautela.
Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Prograf XL
não interfere com a sua capacidade de dirigir e operar máquinas.
Gravidez (Categoria C) e Amamentação
Em estudos de reprodução em ratos e coelhos, efeitos adversos foram observados nos fetos principalmente em doses elevadas que foram tóxicas para as fêmeas. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 0,32 e 1,0 mg/kg durante a organogênese em coelhos, foi associado com toxicidade materna assim como a um aumento na incidência de abortos; essas doses são equivalentes a 0,5-1,0 vez e 1,6-3,3 vezes a faixa de dose clínica recomendada (0,1-0,2 mg/kg) baseada na adequação para a área da superfície corporal. Somente em doses elevadas foi detectado, também, um aumento na incidência de malformações e variações de desenvolvimento. O tacrolimo, administrado por via oral em doses de 3,2 mg/kg durante a organogênese em ratos, foi associado com toxicidade materna e causou aumento na reabsorção tardia, decréscimo no número de nascimentos vivos e diminuição no peso e na viabilidade dos filhotes. O tacrolimo foi associado com a redução no peso dos filhotes, quando administrado por via oral na dose de 1,0 e 3,2 mg/kg (equivalente a 0,7-1,4 e 2,3-4,6 vezes a faixa de dose clínica recomendada baseada na adequação para a área da superfície corporal) em ratas prenhes após a organogênese e durante a lactação. Não foi evidente redução da fertilidade em machos ou fêmeas.
Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O tacrolimo é transferido através da placenta. O uso de tacrolimo durante a gravidez foi associado com hiperpotassemia neonatal e disfunção renal. Prograf XL deve ser usado durante a gravidez somente se o benefício para a mãe justificar o risco potencial ao feto.
Uma vez que o tacrolimo é excretado no leite humano, a amamentação durante o tratamento deve ser evitada.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
PRECAUÇÕES
Gerais
Hipertensão é um efeito adverso comum da terapia com tacrolimo (vide Reações Adversas). Hipertensão leve ou moderada é mais freqüentemente relatada que hipertensão grave. Terapia anti-hipertensiva pode ser necessária; o controle da pressão sangüínea pode ser realizado com a utilização de qualquer anti-hipertensivo. Como tacrolimo pode causar hiperpotassemia, diuréticos poupadores de potássio devem ser evitados. Enquanto agentes bloqueadores do canal de cálcio podem ser eficazes no tratamento da hipertensão associada ao uso de tacrolimo, deve-se tomar cuidado já que a interferência com o metabolismo do tacrolimo no pode requerer redução da dose.
Pacientes com Disfunção Renal e Hepática
Para pacientes com insuficiência renal algumas evidências sugerem que devem ser utilizadas doses menores (vide Posologia).
A utilização de tacrolimo por pacientes receptores de transplante hepático sofrendo de insuficiência hepática pós-transplante pode estar associada com o risco aumentado de desenvolvimento de insuficiência renal relacionada a níveis elevados de tacrolimo no sangue total. Esses pacientes devem ser monitorados até o final do tratamento e ajustes na dose devem ser considerados. Algumas evidências sugerem que devem ser usadas doses menores para esses pacientes (vide Posologia).
Hipertrofia do Miocárdio
A hipertrofia do miocárdio tem sido relatada em associação com a administração de tacrolimo, como Prograf® e, em geral, se manifesta por aumentos concêntricos da espessura da parede ventricular posterior esquerda e do septo interventricular demonstrados por ecocardiografia. A hipertrofia foi observada em crianças e adultos. Essa condição parece ser reversível na maioria dos casos após a redução da dose ou descontinuação da terapia. Em um grupo de 20 pacientes com ecocardiogramas pré e pós-tratamento que mostraram evidências de hipertrofia do miocárdio, o valor médio da concentração de tacrolimo no sangue total durante o período anterior ao diagnóstico de hipertrofia do miocárdio estava na faixa de 11 a 53 ng/mL em crianças com idade de 0,4 a 2 anos (n=10), 4 a 46 ng/mL em crianças com idade de 2 a 15 anos (n=7) e 11 a 24 ng/mL em adultos com idade de 37 a 53 anos (n=3).
Em pacientes que desenvolveram insuficiência renal ou manifestações clínicas de disfunção ventricular enquanto estavam sob terapia com tacrolimo, deve ser considerada uma avaliação ecocardiográfica. Se a hipertrofia do miocárdio for diagnosticada, a redução da dose ou a descontinuação do uso de tacrolimo devem ser consideradas.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Pacientes idosos
Quarenta e três pacientes com idade c≥65 anos foram tratados com Prograf XL em estudos clínicos de fase 2 e 3 em transplante renal e hepático. Não houve óbitos ou falhas do enxerto nesses pacientes. Dois desses 43 pacientes idosos apresentaram rejeição aguda. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos não pode ser excluída. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, refletindo a maior freqüência de função hepática, renal e cardíaca reduzidas e de doenças concomitantes ou uso de outros medicamentos.
Pacientes Pediátricos
O uso de tacrolimo em pacientes pediátricos (idade ≤16 anos) é suportado por dados de estudos controlados em adultos.
Transplantes hepáticos bem sucedidos foram observados em pacientes pediátricos (idade até 16 anos) utilizando Prograf®. Por exemplo, dois estudos randomizados, com controle ativo com uso de Prograf® em transplante primário de fígado incluíram 56 pacientes pediátricos. Trinta e um pacientes foram randomizados para receber Prograf® e 25 para receber ciclosporina.
A experiência clínica de 1994 a 2005 com tacrolimo em pacientes pediátricos inclui mais de 7600 receptores de transplante renal e hepático.
Dezoito pacientes pediátricos receptores de transplante hepático, com idade entre 5 e 13 anos, foram convertidos de Prograf® para Prograf XL com base na dose total diária (1:1, mg:mg). Não houve episódios de rejeição aguda ou falha do enxerto, nem óbitos e nenhum paciente descontinuou o estudo devido a evento adverso durante 1 ano após a conversão. Em geral, os pacientes pediátricos necessitaram de doses maiores de tacrolimo, como Prograf®, para manter concentrações mínimas similares a pacientes adultos (vide Posologia).

Interações medicamentosas.

Devido ao potencial de insuficiência renal aditiva ou sinérgica, deve-se tomar cuidado ao administrar Prograf XL com medicamentos que podem estar relacionados com disfunção renal. Esses medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aminoglicosídeos, anfotericina B e cisplatina. Experimentos clínicos iniciais com a co-administração de Prograf® e ciclosporina resultaram em nefrotoxicidade aditiva/sinérgica. Os pacientes que trocarem de ciclosporina para Prograf XL não devem receber a primeira dose de tacrolimo antes de 24 horas depois da última dose de ciclosporina. A administração de Prograf XL deve ser adiada na presença de níveis elevados de ciclosporina.
Fármacos que podem alterar as concentrações de tacrolimo
Como tacrolimo é metabolizado principalmente pelo sistema enzimático CYP3A, substâncias que inibem estas enzimas podem reduzir o metabolismo de tacrolimo ou aumentar a sua biodisponibilidade, resultando em aumento nas concentrações plasmáticas ou no sangue total. Os fármacos que induzem estes sistemas enzimáticos podem aumentar o metabolismo de tacrolimo ou reduzir a sua biodisponibilidade e reduzir as concentrações no sangue total ou plasma. Monitoramento das concentrações sanguíneas e ajustes de dose são essenciais quando tais fármacos são usados concomitantemente:

Com base em um estudo clínico de 5 pacientes receptores de transplante hepático, a co-administração de tacrolimo com nelfinavir aumentou significantemente as concentrações de tacrolimo no sangue.
A co-administração com suco de grape-fruit aumenta as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue.

Outras Interações Medicamentosas
Os imunossupressores podem afetar a vacinação. Portanto, durante o tratamento com Prograf XL, a vacinação pode ser menos eficaz. O uso de vacinas vivas deve ser evitado; vacinas vivas podem incluir, mas não são limitadas a sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, BCG, febre amarela e tifóide TY21a.

Cuidados de armazenamento.

Prograf XL deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da umidade.

Posologia e modo de usar.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Prograf XL
deve ser administrado uma vez ao dia, pela manhã.
A eficácia e a segurança de Prograf XL em combinação com micofenolato de mofetila (MMF) foram demonstradas em pacientes receptores de transplante renal de novo. Prograf XL foi utilizado com segurança e, combinação com MMF ou azatioprina + esteróides em estudos clínicos em transplante renal e hepático.
POSOLOGIA
Administração Oral
A dose inicial de Prograf XL depende do órgão transplantado e de outros agentes imunossupressores. A dose inicial e a concentração mínima de tacrolimo no sangue total estão na tabela abaixo.

Para a conversão de pacientes estáveis, usar o mesmo monitoramento do intervalo alvo de concentração mínima e concentração no sangue total usado para Prograf®.
A dose deve ser titulada para manter a concentração mínima no sangue total mencionada acima (vide Monitoramento da concentração sanguínea para detalhes).
Em pacientes incapazes de tomar as cápsulas de Prograf XL, o tratamento deve ser iniciado com Prograf® injetável e, posteriormente, o paciente deve ser convertido para Prograf XL. A dose inicial recomendada de Prograf® injetável é 0,03-0,05 mg/kg/dia, sob a forma de infusão intravenosa. Os pacientes adultos devem receber os limites inferiores da faixa de dose. Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção hepática ou renal preexistente exigem e toleram doses maiores que os adultos para obter concentrações sanguíneas similares. Portanto, se a administração intravenosa for necessária, é recomendável iniciar a terapia com Prograf® em crianças na dose inicial de 0,03-0,05 mg/kg/dia. Terapia concomitante com corticosteróides adrenais é recomendada logo após o transplante. A infusão intravenosa contínua de Prograf® solução injetável deve ocorrer somente até o paciente conseguir tolerar a administração oral de Prograf XL cápsulas.
Transplantes Renais
A dose oral inicial recomendada de Prograf® é 0,2 mg/kg/dia uma vez ao dia pela manhã. A dose inicial de Prograf XL pode ser administrada 24 horas depois do transplante, mas deve ser adiada até a função renal se recuperar (como indicado por exemplo pela creatinina sérica £ 4mg/dL). A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas já mencionadas.
Os pacientes convertidos de Prograf® para Prograf XL devem receber uma dose única de Prograf XL pela manhã, equivalente a dose total diária anterior de Prograf® . As doses subsequentes de Prograf XL devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.
Os dados obtidos com a administração de Prograf XL em receptores de transplante renal indicam que pacientes negros necessitam de doses mais elevadas para alcançar concentrações sangüíneas em comparação com os pacientes brancos.

Transplantes Hepáticos
A dose inicial de Prograf XL não deve ser administrada antes de 6 horas depois do transplante. A dose oral inicial recomendada de Prograf XL cápsulas é de 0,10-0,15 mg/kg/dia administrado uma vez ao dia pela manhã. A dose deve ser titulada com base na avaliação clínica de rejeição e tolerabilidade e para manter as concentrações mínimas mencionadas acima. Doses menores de Prograf XL podem ser suficientes como tratamento de manutenção. O tratamento adjuvante com corticosteróides é recomendado logo após o transplante. As doses subsequentes de Prograf XL devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.
Pacientes Pediátricos
Pacientes pediátricos receptores de transplante hepático sem disfunção renal ou hepática preexistente requereram e toleraram doses mais elevadas de Prograf® que os adultos para alcançar concentrações sangüíneas similares. Portanto, é recomendado que em pacientes pediátricos a terapia seja iniciada com uma dose inicial de 0,15-0,20 mg/kg/dia, pela manhã. Ajustes na dose podem ser necessários. A experiência em pacientes pediátricos receptores de transplante de rim é mais limitada do que em adultos.
Os pacientes convertidos de Prograf® para Prograf XL devem receber uma dose única de Prograf XL pela manhã, equivalente a dose total diária anterior de Prograf® . As doses subsequentes de Prograf XL devem ser ajustadas para manter as concentrações mínimas em nível similar àquelas anteriores à conversão.
Pacientes com Disfunção Renal ou Hepática
Devido a depuração reduzida e a meia-vida prolongada, os pacientes com insuficiência hepática grave (Pugh ≥ 10) podem necessitar de doses menores de Prograf XL. É obrigatório monitorar as concentrações de tacrolimo no sangue. Devido ao potencial de nefrotoxicidade, pacientes com disfunção renal ou hepática devem receber doses no limite inferior das faixas de dose intravenosa e oral recomendadas. Reduções adicionais na dose abaixo dessas faixas podem ser necessárias. Em geral, a terapia de Prograf XL deve ser adiada em até 48 horas ou mais em pacientes com oligúria pós-operatória.
Conversão de um Tratamento Imunossupressivo para Outro
Prograf XL
não deve ser usado simultaneamente com ciclosporina. Prograf® XL ou ciclosporina devem ser descontinuados no mínimo 24 horas antes de iniciar o outro. Na presença de concentrações elevadas de Prograf XL ou ciclosporina, a administração do medicamento deve, em geral, ser adiada.
Os pacientes receptores de transplante renal ou hepático podem ser convertidos de Prograf® para Prograf XL uma vez ao dia, com base na dose total diária (1:1, mg:mg) para obter as concentrações adequadas de tacrolimo no sangue.
Monitoramento da concentração sanguínea
O monitoramento das concentrações de tacrolimo no sangue, em conjunto com outros parâmetros laboratoriais e clínicos, é considerado essencial no manejo do paciente para a avaliação da rejeição, toxicidade, ajustes da dose e adesão ao tratamento. Os fatores que influenciam a frequência do monitoramento incluem, mas não se limitam a: disfunção renal ou hepática, adição ou descontinuação de fármacos com potencial para interação e tempo após o transplante. O monitoramento da concentração sanguínea não é um substituto para o monitoramento da função do órgão e biópsias de tecido.
Os métodos comumente usados para o teor de tacrolimo incluem cromatografia líquida de alto desempenho com detecção de espectrofotometria de massa (HPLC/MS/MS), imunoensaio enzimático (EIA), imunoensaio enzimático de micropartícula e ensaio imunoabsorvente ligado a enzima (ELISA). A comparação das concentrações na literatura publicada com as concentrações em pacientes usando os métodos atuais deve ser realizada com conhecimento detalhado dos métodos e das matrizes biológicas utilizados. O sangue total é a matriz de escolha e as amostras devem ser coletadas em tubos contendo EDTA. O uso de heparina como anticoagulante não é recomendado devido a tendência para formar coágulos durante o armazenamento. As amostras que não são analisadas imediatamente devem ser conservadas em temperatura ambiente ou na geladeira e devem ser analisadas dentro de 7 dias. Se as amostras forem mantidas por um tempo maior, elas devem ser congeladas a -20°C por até 12 meses.
Os dados de receptores de transplante renal e hepático recebendo tacrolimo como Prograf® indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total, medida por IMx® MEIA (rim) e ELISA (fígado) foram variáveis durante a primeira semana de administração e o risco relativo de toxicidade está aumentado com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar a avaliação clínica da toxicidade. Para pacientes estáveis convertidos de Prograf® para

>Prograf XL, o mesmo tipo de monitoramento pode ser usado.
O risco relativo de toxicidade está aumentado com concentrações mínimas mais elevadas. Portanto, o monitoramento das concentrações mínimas no sangue total é recomendado para auxiliar a avaliação clínica da toxicidade. Em geral, os pacientes de longo tempo após o transplante são mantidos com doses no limite inferior do intervalo recomendado.
Transplante renal
Os dados obtidos de um estudo de fase 3 com Prograf XL indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total apresentaram maior variação na primeira semana do tratamento. No 2° mês, 76% dos pacientes tinham concentrações mínimas entre 7-16 ng/mL e mais de 78% mantiveram concentrações entre 5-15 ng/mL do 4° até o 12° mês.
Transplante hepático
Os dados obtidos de um estudo de fase 2 com Prograf XL em pacientes receptores de transplante hepático de novo indicam que as concentrações mínimas de tacrolimo no sangue total apresentaram maior variação durante a primeira semana após o transplante. Nesse estudo, a média de concentração mínima foi 12,1 ng/mL para o meses 1-3 e 8,8 ng/mL para os meses 10-12 após o transplante.

Reações adversas.

Transplante renal
Em um amplo estudo clínico comparativo de fase 3 (n=668), randomizado, os pacientes receptores de transplante renal de novo receberam Prograf XL + micofenolato de mofetila (MMF) ou Prograf + MMF ou ciclosporina + MMF. Os três regimes incluíram corticosteróides e indução por basiliximabe. A incidência de eventos adversos que ocorreram em ≥15% dos pacientes tratados com Prograf XL está na tabela a seguir.

Transplante hepático
Em um estudo de fase 2, aberto, em pacientes receptores de transplante hepático de novo, foram reportados os seguintes eventos adversos em ≥15% dos pacientes tratados com Prograf XL por um ano: hipertensão, diarréia, insuficiência renal, hiperglicemia, anemia, ascite, insônia, cefaléia, tremor, efusão pleural, lombalgia, diabetes mellitus insulino-dependente, leucopenia, dor abdominal e náusea.
As reações adversas observadas em menor freqüência nos transplantes de fígado e rim estão descritas no item "Reações Adversas menos freqüentemente relatadas".
Reações Adversas Menos Freqüentemente Relatadas (3 a < 15%)
Os eventos adversos a seguir foram relatados tanto em receptores de transplante hepático como de transplante renal que foram tratados com Prograf XL nos estudos clínicos.
Infecções e infestações: infecção por citomegalovírus, gastroenterite, influenza, nasofaringite, sinusite, infecção de vias aéreas superiores. Transtornos gastrintestinais: dor abdominal alta, flatulência. Transtorno metabólico e nutricional: desidratação, diabetes mellitus, hipocalcemia, acidose metabólica. Sistema nervoso (vide Advertências): vertigem. Transtornos gerais e do local de administração: astenia, dor precordial, edema, pirexia, dor. Investigações: aumento de enzimas hepáticas. Transtorno muscular esquelético e de tecido conjuntivo: artralgia, cãimbras musculares, dor em extremidade. Transtorno vascular: hipotensão. Transtornos respiratório, torácico e do mediastino: tosse, dispnéia, dor faringolaringeana. Transtorno renal e urinário (vide Advertências): hematúria, disfunção renal, insuficiência renal. Transtorno psiquiátrico: ansiedade, depressão. Pele e tecido subcutâneo: acne, prurido. Transtorno cardíaco: taquicardia.
Eventos adversos não relatados frequentemente (1% a < 3%)
Os eventos adversos foram relatados em estudos clínicos em pacientes receptores de transplante hepático e renal tratados com Prograf XL com frequência entre ≥1% e < 3%.
Infecções e infestações: bronquite, celulite, infecção do trato urinário por E.coli, infecção fúngica, herpes simples, herpes zooster, infecção por poliomavírus humano, candidíase oral, faringite, pneumonia, pielonefrite, septicemia, infecção de ferimento. Transtornos gastrintestinais: desconforto abdominal, distensão abdominal, dor abdominal baixa, ascite, gastrite, doença do refluxo gastroesofágico, hemorróidas, fezes moles, esofagite, náusea pós-procedimento, dor de dente. Transtornos metabólico e nutricional: acidose, anorexia, diabetes mellitus não insulino-dependente, dislipidemia, sobrecarga hídrica, gota, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperhomocisteinemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipoalbuminemia, hipoglicemia, hiponatremia. Transtornos do sistema nervoso: hipoestesia, parestesia. Transtorno geral e do local de administração: anasarca, rigores. Lesão, envenenamento e complicações de procedimento: complicações da cirurgia do transplante, contusão, hérnia incisional, preservação necrótica da lesão do enxerto, secreção pós-procedimento, toxicidade de agente terapêutico, deiscência da ferida cirúrgica. Investigações: aumento da glicemia, redução do magnésio, fósforo e potássio sanguíneos, murmúrio cardíaco, anormalidade de teste de função hepática, redução do débito urinário, redução de peso, aumento de peso. Transtorno muscular esquelético e de tecido conjuntivo:
mialgia, osteopenia, osteoporose. Transtorno vascular: hematoma, rubor, hipotensão ortostática. Transtorno de sistema hematológico e linfático: leucocitose, neutropenia, policitemia, trombocitopenia. Transtornos respiratório, torácico e do mediastino: dispnéia ao exercício, epistaxe, congestão nasal, tosse produtiva. Transtorno renal e urinário: disúria, oligúria, proteinúria, insuficiência renal aguda, dor uretral. Transtorno psiquiátrico: agitação, estado de confusão. Pele e tecido subcutâneo: alopecia, equimose, sudorese noturna, rash, lesão cutânea. Transtorno cardíaco: fibrilação atrial. Sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil. Transtorno hepatobiliar: estenose de duto biliar, colestase. Transtorno ocular: visão borrada.
Eventos adversos observados com Prograf® mas não com Prograf XL
Os eventos adversos a seguir foram reportados em receptores de transplante renal, hepático ou cardíaco tratados com Prograf®, mas não foram relatados em pacientes tratados com Prograf XL.
Cardiovascular: flutter atrial, parada cardíaca, arritmia cardíaca, ecocardiograma anormal, complexo QRS do eletrocardiograma anormal, onda T do eletrocardiograma anormal, flushing, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, efusão pericárdica, prolongamento QT, Torsade des Pointes, trombose venosa profunda de membro inferior, extrasístole ventricular, fibrilação ventricular. Gastrintestinal: colite, enterocolite, citólise hepática, necrose hepática, hepatoxicidade, disfunção do esvaziamento gástrico, fígado gorduroso, ulceração da boca, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera estomacal, doença hepática venoclusiva. Hematológico/linfático: transtorno da coagulação, coagulação intravascular disseminada, pancitopenia, púrpura trombocitopênica, púrpura trombótica trombocitopênica. Metabolismo/Nutricional: alcalose, glicosúria, amilase aumentada incluindo pancreatite. Miscelânea: sentir calor e frio, sentir-se inquieto, rubor facial, mobilidade diminuída, falha múltipla de órgãos, disfunção primária do enxerto. Sistema nervoso: síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatia, transtorno mental, monoparesia, mioclonia, mutismo, prejuízo de habilidades psicomotoras, psicose, quadriparesia, quadriplegia, transtorno da fala, síncope, pensamento anormal, escrita prejudicada. Respiratório: síndrome de angústia respiratória aguda, infiltração pulmonar, pneumotórax, sofrimento respiratório, insuficiência respiratória. Pele: hirsutismo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica. Sentidos especiais: ambliopia, cegueira, cegueira cortical, perda de audição incluindo surdez, fotofobia. Urogenital: insuficiência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome hemolítica urêmica, transtorno da micção, freqüência urinária.
Alterações de exames laboratoriais
A creatinina sérica, o potássio e a taxa de glicose em jejum devem ser avaliados regularmente. O monitoramento de rotina dos sistemas metabólico e hematológico deve ser realizado conforme indicação clínica. O tacrolimo não interfere com os resultados de exames laboratoriais.
Atenção: esse é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e pouco conhecidos podem ocorrer. Nesse caso informe seu médico.

Superdose.

A experiência disponível com a administração de dose excessiva de tacrolimo é limitada. A administração de uma dose de Prograf XL cinco vezes maior que a dose pretendida foi seguida por um evento adverso de hipomagnesemia que foi tratado com medicação. Superdoses agudas até 30 vezes a dose pretendida foram relatadas. Quase todos os casos foram assintomáticos e todos os pacientes se recuperaram sem seqüelas. Ocasionalmente, a superdose aguda foi seguida por reações adversas consistentes com as descritas no item Reações Adversas, exceto em um caso em que urticária transitória e letargia foram observadas. Baseando-se na pequena solubilidade aquosa e na extensiva ligação a eritrócitos e proteínas plasmáticas, se antecipa que o tacrolimo não é dialisável; não existe nenhuma experiência com hemoperfusão com carvão. O uso oral de carvão ativado foi reportado para o tratamento de superdoses agudas, mas essas experiências não foram suficientes para garantir a recomendação do seu uso. Em geral, medidas de suporte e tratamento de sintomas específicos devem ser seguidos em todos os casos de superdose.
Em estudos de toxicidade aguda oral e IV, a mortalidade foi observada em doses iguais ou acima de: em ratos adultos, 52 vezes a dose oral recomendada em seres humanos; em ratos imaturos, 16 vezes a dose oral recomendada em seres humanos; e em ratos adultos, 16 vezes a dose intravenosa recomendada para seres humanos (todas as doses são corrigidas com base na área da superfície corpórea).

Dizeres legais.

MS - 1.1236.3347
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA